糖尿病合并冠心病患者药物洗脱支架术后应用氯吡格雷的疗效

糖尿病合并冠心病患者药物洗脱支架术后应用氯吡格雷的疗效

兰亚明

(湖北民族学院附属民大医院急救中心，湖北恩施445000)

摘要〔〕目的评价糖尿病(DM)合并冠心病患者药物洗脱支架(DES)术后应用氯吡格雷不同剂量及疗程的安全性和有效性。方法2008年1月至2010年2月连续选取共174例DM合并冠心病患者，按氯吡格雷服用情况随机分为A常规治疗组、B氯吡格雷双倍剂量组、C氯吡格雷双倍疗程组。A组和C组DES置入术前一次性给予氯吡格雷300 mg，术后75 mg/d，A组持续用药12个月，B组24个月；B组术前一次性给予氯吡格雷600 mg，术后150 mg/d，持续用药12个月，三组其他给药及治疗方案均一致。患者出院后每月随访1次，判断并记录终点事件。术后12个月进行冠状动脉造影复查，比较术后12个月的再狭窄发生率以及术后12个月和24个月的不良心脏事件发生率和血栓发生率。分别于术前24 h和术后48 h测定血小板聚集率，比较各组间血小板抑制率和氯吡格雷抵抗发生率。结果三组间临床基线特征和造影及介入特点均无统计学差异，双倍剂量的氯吡格雷可增加DM合并冠心病患者DES置入术后血小板抑制率(25.7 vs 21.5，P<0.05)和病人对氯吡格雷的敏感性，降低CR现象的发生(15.5 vs 29.3，P<0.01)，降低双倍剂量12个月内的不良心脏事件(MACE)(1.7 vs 5.2，P<0.01)、再狭窄发生率(3.4 vs 8.6，P<0.01)和ST的发生率(1.7 vs 5.2，P<0.01)。双倍剂量和双倍疗程的氯吡格雷均可降低DM合并冠心病患者DES置入术后24个月内的MACE(10.5 vs 16.4，P<0.05；8.9 vs 16.4，P<0.05)、死亡发生率(1.8% vs 5.5，P<0.05；%0% vs 5.5%，P<0.05)、ST发生率(3.5 vs 7.3，P<0.05；1.8 vs 7.3，P<0.01)。不论是双倍剂量还是双倍疗程，均未引起严重不良反应增加的风险(10.3 vs 8.6，P>0.05；10.3 vs 8.6，P>0.05)。结论对糖尿病合并冠心病患者进行DES介入治疗后长期大剂量应用氯吡格雷是安全有效的，可适当增加氯吡格雷的剂量和疗程，以达到更好的长期临床预后。

关键词〔〕氯吡格雷;糖尿病合并冠心病;药物洗脱支架

中图分类号〔〕R541〔

第一作者：兰亚明(1973-)，男，主治医师，主要从事各种急危重症急救研究。

药物洗脱支架(DES)可显著降低经皮冠状动脉介入术(PCI)支架内再狭窄及靶病变血运重建(TLR)发生率，在PCI术中应用广泛，但因其有增加支架内血栓形成(ST)的风险〔1，2〕，可导致心肌梗死甚至死亡，限制了其进一步应用。目前常采用阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗来防治DES置入后ST等不良反应的发生，但氯吡格雷的应用时间及剂量尚存在争议。糖尿病(DM)是冠心病的等危症，2型糖尿病(T2DM)合并冠心病患者由于病情复杂，PCI术后再狭窄率和缺血事件发生率明显增加〔3〕。目前针对T2DM合并冠心病(ACS)这一特殊患者群体置入DES后应用常规双重抗血小板治疗能否改善长期预后的报道较少，且多为回顾性分析。本研究通过随机对照试验，选取探讨氯吡格雷不同应用时间及剂量对DM合并冠心病患者的长期安全性和有效性。

1资料与方法

1.1入选标准(1)同时符合T2DM和冠心病的诊断标准，即：冠心病诊断标准为冠状动脉造影示至少有1支心外膜下血管狭窄>50%；T2DM诊断标准采取1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准〔4〕。(2)符合DES置入术适应证，且既往无DES或其他支架置入史；(3)患者同意并签署知情同意书。

1.2剔除标准(1)不适于DES置入术者；(2)不能在同一台手术达到完全血运重建(所有直径狭窄>70%的主要病变血管均完成冠脉内支架置入术)者；(3)NYHA心功能分级>Ⅲ级或超声心动图左室射血分数(LVEF)<30%者；(4)有抗血小板和(或)抗凝治疗禁忌证者，正在使用口服抗凝药、非研究的抗血小板药物(包括华法林、噻氯匹定)者；(5)有消化道出血或活动性溃疡者，严重肝肾功能不全者；(6)合并恶性肿瘤、严重心力衰竭者；(7)既往颅内出血或出血性脑卒中者。

1.3一般资料我院自2008年1月1日至2010年2月3日共入选患者174例，随机分为A常规治疗组，B氯吡格雷双倍剂量组，C氯吡格雷双倍疗程组。各组间临床基线特征无显著性差异，见表1。

表1各组间临床基线特征比较(n=58)

组别A组B组C组男性〔n(%)〕34(58.6)32(55.2)35(60.3)年龄(岁,x±s)57.8±11.460.2±12.359.6±9.8体重指数(kg/m2,x±s)25.3±3.125.7±3.025.8±3.3吸烟〔n(%)〕17(29.3)19(32.8)16(27.6)冠心病家族史〔n(%)〕4(6.9)5(8.6)5(8.6)高血压〔n(%)〕36(62.1)39(67.2)38(65.5)高脂血症〔n(%)〕21(36.2)20(34.5)19(32.8)LVEF(%,x±s)55.7±13.656.7±11.457.4±11.9白细胞计数(×109/L,x±s)7.7±2.27.6±2.87.4±2.5PCI指征〔n(%)〕 不稳定心绞痛40(69.0)37(63.8)39(67.2) 急性心肌梗死18(31.0)22(36.2)19(32.8)

1.4方法

1.4.1DES置入术所选患者均经常规冠状动脉造影(QCA)检查后，按标准方法〔5〕置入Cypher雷帕霉素洗脱支架(美国强生公司)，给予8 ～16 atm压力释放，置入支架长度充分覆盖相关血管病变及球囊损伤段。支架置入术成功标准：成功置入并释放支架，靶病变残余狭窄<20%，术中无并发症，心肌梗死溶栓研究TIMI 3级并完全血运重建，住院期间无心性死亡(CD)、非致死性心肌梗死(MI)和再次靶血管血运重建(TVR)等不良心脏事件(MACE)发生。

1.4.2氯吡格雷给药方案各组均于术前2 h给药，A组和B组术前一次性给予氯吡格雷300 mg(波立维，赛诺菲安万特制药有限公司)，术后75 mg/d，A组持续用药12个月，B组24个月。C组术前一次性给予氯吡格雷600 mg，术后150 mg/d，持续用药12个月。

1.4.3其他给药方案(1)阿司匹林：术前2 h给予阿司匹林300 mg/d，术后100 mg/d，长期服用；(2)DM治疗：DM给药方案参照《中国2型糖尿病防治指南(2007年版)》；(3)其他冠心病二级预防药物如他汀类按照冠心病的内科治疗标准执行。

1.4.4随访及资料收集患者一般资料及住院期间资料通过病例获得，出院后通过门诊、电话、家访等方式随访，每月随访1次，术后12个月进行冠状动脉造影复查，判断并记录终点事件。分别于术前24 h和术后48 h测定血小板聚集率。

1.5研究终点及定义

1.5.1MACE发生率MACE定义为CD 、非致死性MI和TVR的复合终点〔6〕。死亡分为心性死亡和非心性死亡，无法分类的死亡归类于心性死亡。非致死性MI定义为肌酸激酶或其同工酶超过正常上限的2倍或肌钙蛋白阳性，伴典型胸痛持续30 min以上或新出现心电图缺血改变。TVR定义为任何原因所造成的对靶血管的再次干预如PCI或冠状动脉旁路移植术(CABG)，其中包括对未处理病变的干预。

1.5.2QCA复查再狭窄发生率及ST发生率按照美国和欧洲学术研究联盟(ARC)的定义，将ST分为明确、很可能和可能三类〔7〕：①明确的ST：经过尸体解剖或血栓切除后病理检查确定的近期支架内血栓或者通过冠状动脉造影证实支架置入部位和支架边缘部存在闭塞或出现血栓的影像特征；②很可能的ST：术后30 d内发生不明原因的死亡或术后任何时间内支架置入血管所支配区域有明确的心肌缺血相关的MI。③可能的ST：PCI术30 d后任何时间内发生难以解释的死亡。按照ST发生时间又可分为急性ST：术后24 h内；亚急性ST：术后24 h～30 d；晚期ST：术后30 d～12个月；极晚期ST： 术后12个月以上。

1.5.3血小板聚集抑制率及氯吡格雷抵抗(CR)发生率应用SC-2000 血小板聚集仪(上海天呈科技有限公司)自动测出血小板聚集率。血小板聚集抑制率(△A) =治疗前血小板聚集率- 治疗后血小板聚集率。CR定义为服用氯吡格雷后的ADP诱导的最大血小板聚集率比服药前下降10%,即血小板聚集抑制率△A≤10%〔8〕。

1.5.4不良反应发生率不良反应包括出血事件(上消化道出血、脑出血、皮下出血、牙龈出血)、消化道反应和皮疹反应。

2结果

2.1各组造影及介入治疗特点比较入选的174例患者均达到支架置入术成功标准，每位患者至少置入一枚DES，A、B、C三组造影及介入治疗特点比较无显著性差异(P>0.05)，见表2。三组术后12个月的随访率均为100%，术后24个月的随访率分别为94.8%(55/58)、98.3%(57/58)、96.6%(56/58)，各组间比较无显著性差异(P>0.05)。

2.2各组间MACE发生率比较B组能显著降低12个月内MACE的发生率(P<0.01)，B组和C组均能显著降低24个月内MACE的发生率和死亡发生率(P<0.05)，见表3。

2.3各组间QCA复查再狭窄发生率及ST发生率比较术后12个月复查QCA，B组能显著降低再狭窄发生率(P<0.01)；ST判断及记录结果显示，B组能显著降低晚期ST的发生率，B组和C组均能显著降低极晚期ST发生率(P<0.01)和总的ST发生率(P<0.05)，见表4。

项目A组B组C组参考血管直径(d/mm)3.15±0.463.10±0.403.13±0.11人均置入支架数(枚)1.51±0.631.55±0.711.48±0.76支架长度(mm)25.6±5.225.7±6.725.1±7.1术前直径狭窄程度(%)85.96±9.1486.97±10.2386.23±10.08术后残余狭窄程度(%)13.68±4.7513.93±4.6314.01±4.90

表3各组间MACE发生率〔n(%)〕

MACE发生率A组B组C组12个月内n585858CD0(0)0(0)0(0)非致死性MI2(3.4)1(1.7)3(5.2)TVR1(1.7)0(0)0(0)MACE3(5.2)1(1.7)2)3(5.2)24个月内n555756CD3(5.5)1(1.8)1)0(0)1)非致死性MI5(9.1)4(7.0)5(8.9)TVR1(1.8)1(1.8)0(0)MACE9(16.4)6(10.5)1)5(8.9)1)

与A组比较：1)P<0.05，2)P<0.01；下表同

表4各组间QCA复查再狭窄发生率及ST发生率比较(n=58)

项目A组B组C组再狭窄发生率〔n(%)〕5(8.6)2(3.4)2)5(8.6)晚期ST〔n(%)〕3(5.2)1(1.7)2)3(5.2) 明确(n)201 极可能(n)112 可能(n)000极晚期ST〔n(%)〕4(7.3)2(3.5)1)1(1.8)2) 明确(n)211 极可能(n)210 可能(n)000合并7(12.1)3(5.2)1)4(6.9)1) 明确(n)412 极可能(n)322 可能(n)000

2.4各组间血小板聚集抑制率及CR发生率比较DES置入术后较术前A、B、C三组血小板聚集率均有明显下降(P<0.05)，B组与A组相比血小板聚集率(P<0.05)和CR发生率(P<0.01)均有明显降低，C组与A组相比血小板抑制率和CR发生率均无显著性差异(P>0.05)，见表5。

组别血小板聚集率(%)术前24h术后48h血小板抑制率(%)CR发生率〔n(%)〕A组49.5±4.828.0±3.91)21.5±5.917(29.3)B组50.3±4.823.6±1.81)25.7±4.32)10(15.5)3)C组50.9±4.929.0±4.11)21.9±4.616(27.6)

与术前比较：1)P<0.05；与A组比较：2)P<0.05，3)P<0.01

2.5各组不良反应发生率比较A组出现轻微出血事件2例，消化道反应1例，皮疹1例；B组出现轻微出血事件3例，消化道反应2例，皮疹1例；C组出现轻微出血事件2例，消化道反应2例，皮疹2例。三组间不良反应发生率比较无显著性差异，均未出现严重出血事件等严重不良反应，经调整剂量或对症治疗后均坚持服药到随访结束。

3讨论

经皮冠状动脉介入术PCI现已成为冠脉血运重建的主要方法，但是由于PCI可造成血管弹性回缩、血管重塑、新生内膜增生和血栓形成。DES是以支架为载体携带药物,通过支架的机械支撑力能有效防止血管早期弹性回缩和晚期重塑,使再狭窄率明显降低，同时可在血管局部释放较大剂量的药物,可抑制病变处平滑肌细胞大量增殖，同金属裸支架相比，可大大降低PCI置入后再狭窄发生率。因此DES已经问世便迅速取代了金属裸支架，成为PCI治疗的常规利器。然而随着研究深入，DES的安全问题逐渐暴露出来，尤其是其可增加ST风险，引起了学术界广泛的关注〔1，2〕。目前，DES治疗的安全性仍是临床不可忽视的问题，而血栓形成，尤其是迟发性血栓又是其中的最受关注的热点。有学者认为目前对于DES存在一些误区，包括高估了降低再狭窄的获益、支架内血栓的风险、过于依赖“软”的预后指标而不是“硬”的指标及高估计费用-效益等〔9〕。

氯吡格雷是一种新型的噻吩吡啶类衍生物，活性代谢产物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种嘌呤性二磷酸腺苷(ADP)受体(P2YAC)结合(减少ADP结合位点但不影响受体的亲和力),阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而促进cAMP依赖的、PGE1 刺激的舒血管物质刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化〔10〕。抑制纤维蛋白原受体(GPⅡb/Ⅲa)活化进而抑制血小板聚集。此外,氯吡格雷可降低血小板选择蛋白的表达,可抑制血小板的活化。由于氯吡格雷可抑制血小板聚集抑制剂从而预防血栓形成,半衰期短，起效快，是目前常用于PCI置入支架前后抗血小板治疗的常规药物。

氯吡格雷应用于DES置入前后的剂量和疗程也有一个逐步发展的过程。大量研究表明，过早停用氯吡格雷和氯吡格雷抵抗现象的发生是DES置入后血栓形成的重要因素，有报道称DES支架置入术后延长双联抗血小板药物(氯吡格雷和阿司匹林)治疗至1年以上，可降低晚期支架内血栓的发生率。鉴于此2007年美国心脏病协会(AHA) 和美国心脏病学会(ACC) 等发布的最新治疗指南建议,置入裸支架术后双重抗血小板治疗至少4 w,而DES术后双重抗血小板治疗至少12个月〔11〕。但进一步加大氯吡格雷的用药剂量和时间是否可进一步降低ST发生率以及是否会增加严重不良事件的发生率尚缺乏足够的证据〔12〕。

DM是冠心病的一个重要危险因素，DM患者常伴有纤维蛋白原、凝血酶和凝血因子Ⅶ的升高以及纤溶系统和抗凝血因子的活性降低，而更容易形成血栓性病变，因此DM是支架内血栓和再狭窄的独立危险因子〔13，14〕，进行 PCI后有较高的再狭窄率和再次PCI的概率。如何进一步改善DM合并ACS患者DES的应用效果是目前PCI领域的难点。有研究发现，部分患者存在阿司匹林抵抗和(或) 氯吡格雷抵抗，而DM影响了抗血小板治疗抵抗的发生，因此DM患者DES术后抗血小板治疗意义重大〔2〕。

以往关于DES在DM合并冠心病患者中的应用以及应用氯吡格雷进行抗血小板治疗的分析大多来源于病例回顾分析，且仅作为DES分析的一个危险因素，缺乏对该特殊人群直接的随机对照实验证据。有报道称〔15〕PCI后双倍剂量氯吡格雷并不较标准剂量有更多获益，但该研究是针对血小板治疗高反应性患者，并不能代表患者的整体情况，该报道与本实验结果的不同恰恰提示了双倍剂量氯吡格雷增加病人敏感性，降低CR可能是其减少PCI后不良心血管事件发生的原因之一。另外，DM合并冠心病人群的特殊性也可能是增加其对氯吡格雷剂量提高的敏感性原因之一。

在对DM合并冠心病患者进行DES介入治疗后长期大剂量应用氯吡格雷是安全有效的，可适当增加氯吡格雷的剂量和疗程，以达到更好的长期临床预后。

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〔2013-09-11修回〕

(编辑李相军)