大肠癌肝转移的外科治疗

于淼 路夷平

•综述•

大肠癌肝转移的外科治疗

于淼 路夷平

在大肠癌的自然进程中，约50%以上的患者出现肝转移，肝转移是晚期大肠癌死亡的主要原因。根治性手术切除是大肠癌肝转移患者唯一的治愈机会。然而初始可切除的患者比例非常小，所以转化性化疗联合靶向治疗、介入治疗及放疗使这些患者得到手术根治的机会，可以延长生存期、改善生存质量。

结直肠肿瘤；外科手术；肝转移；介入治疗；放疗

近年来随着生活水平的提高及人口老龄化进程，大肠癌的发病率逐年上升，大肠癌发病率在欧洲国家跃居第1～2位，在中国大肠癌已成为高发病率的肿瘤之一，居第4～6位［1］。肝脏是大肠癌转移最常见的器官，20%～34%的结直肠癌患者存在同时性肝转移，80%～90%的患者为不可切除的肝转移，一半以上的患者死后尸检伴有肝转移［2］，2/3的结直肠癌病人因为肝脏转移死亡［3］。肝转移患者若不治疗，其中位生存期仅5～10个月［4］，可见肝转移治疗的有效性直接决定结直肠癌病人的生存率。现代医学着手于开展综合治疗手段针对不同病患以求可以延长患者的生存时间，甚至使部分患者获得长期生存。

一、大肠癌肝转移的手术治疗

肝脏的状态是具有丰富的血流、高糖且低氧，且狄氏间隙内存在富含营养的滤过液，这些都为转移癌的生长提供了绝佳的环境。且肝脏与多个脏器毗邻，接纳丰富的淋巴引流，都决定了全身许多恶性肿瘤都最易侵犯和转移至肝脏，其中尤以大肠癌多见［5］。有研究证明癌细胞进入肝脏后将不再参与血循环，形成肿瘤屏障，不易再发生肝外转移，除非肿瘤屏障被破坏时，才可能发生肝外转移，如肺转移［6］。由此可见，手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，故符合条件的病人均应在适当的时候接受手术治疗［7］。近年来很多研究都表明，根治性手术治疗可以使患者获得较长的生存。复旦大学附属中山医院总结2000至2010年收治的1 613例结直肠癌肝转移患者，发现其中530例肝转移灶行手术切除的病人中位总生存时间达49.8月，5年存活率达到47%，远高于其他未行手术切除的病人［8］。Bolton等［9］研究证实成功切除大肠癌肝转移灶后5年生存率可达30%～40%。Lochan等［10］研究表明积极手术切除后，患者的5年生存率接近60%。

医学的进步日新月异，随着外科手术及多学科综合治疗水平的提高，肝转移癌可切除的概念也在不断更新着，以往对于肝转移癌可切除的概念认识为：（1）异时性的肝转移；（2）转移灶位于肝脏一侧叶，未侵袭重要血管；（3）转移灶的数目＜4个；（4）最大肿瘤直径＜5 cm；（5）肿瘤的切缘＞1 cm；（6）CEA的水平＜100 μg/L，因此只有小于10%的肝转移病人是可以切除的［11-12］。现今我们可切除的概念已更新为：（1）肝脏所有转移灶能够切除；（2）切除后残余肝体积大于原体积的30%；（3）肝外的转移性病灶可以获得切除。目前专家共识为，只要保证残留肝脏能代偿，应尽可能扩大切除范围，使20%的病人获得了手术机会［13］。

大肠癌发生肝转移时如发现原发灶的同时并发肝转移，或原发灶行根治性手术6个月内发生肝转移，称为同时性肝转移；如原发灶根治术超过6个月后，再发生的肝转移，称为异时性肝转移。约10.25%～25%的患者初诊时已有同时性肝转移，此后20%～25%的患者发生异时性肝转移［14-15］。对同时性肝转移患者，外科医生往往面临下面的选择：同期切除，还是分期切除？2015年卫计委及中华医学会肿瘤学分会出版的结直肠癌诊疗规范中写明：如果肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量＜50%，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除，则建议结直肠癌原发灶和肝转移灶同步切除［16］。有研究表明，同期手术切除是安全的，且与分期手术切除转移灶比较，同期手术组3、5年生存率明显高于分期手术组（均P＜0.05），可延长患者生存时间［17］。考虑这主要是因为同期切除免除了二次手术的痛苦，相应的减少了术后并发症的发生几率。而分期切除的生存益处取决于肿瘤的生物学行为，但手术并发症和死亡率较高，但其可使隐匿性的肝转移病灶更加明显，减少了同期切除的术后复发率［7］。但是也有报道认为，对于肝转移癌数目3个以上及最大径＞5 cm的患者，一期手术组的并发症明显高于分期手术组，1、3年生存率也低于分期手术组，所以对于肝转移癌数目3个以上及最大径＞5 cm的患者，一期手术仍应慎重［18］。另外关于手术切缘状态与患者生存之间的关系仍有争议。有研究纳入经过术前化疗后接受肝切除术的患者378例，对比阴性与阳性切缘，阴性切缘生存获益更显著［19］。Angelsen等［20］人的研究也证实了，阴性切缘其3年及5年生存率明显优于阳性切缘。因此，我们可以认为阴性切缘仍为患者生存的重要决定性因素并应视为手术治疗的首要目标。但Yoshihiro Mise等［21］则研究了对于大肠癌同时伴有肝及肺转移时，肝病灶切除肺病灶未行切除组的三年生存率明显优于肝病灶未切除而肺病灶切除组，这个研究则很好的证明了对于同时性的肺转移，非R0的切除也是有意义的，并不是所有的非R0切除都不能生存获益。另外对于术后复发的再切除问题，数据显示60%～70%的切除术后患者出现复发，复发的脏器仍然是肝脏多见。随着早期探测技术的发展、新的化疗药物的应用和肝切除技术的进步，重复的肝切除术病例数在不断地增加。有学者对64例肝复发患者进行了83次数的重复肝切除证实没有手术的并发症、死亡率和手术出血的增加，5年总生存率和无瘤生存率分别为41%和26%［22］。另外随着外科手术技术不断进步，联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy，ALPPS）这种全新的手术方式应运而生，为过去因余肝体积不足无根治性手术切除机会的患者带来了曙光。ALPPS的优势在于短时期内可使肝脏迅速增生，平均9～14天增生61%～93%，使95%～100%的患者获得二期切除的机会，R0手术根治率达86%～100%［23］，目前全球已有超过300例的病例报道，但ALPPS作为一种全新的手术方式，由于实施时间较短，早期因技术不成熟，其围手术期并发症发生率和死亡率较高，但随着认识及技术的不断提高，该手术在技术成熟的肝外科中心是完全可以安全实施的［24］。对于大肠癌肝转移病例，尚缺乏长期预后的数据，但我们可以看到医学的不断进步为患者带来治愈疾病的希望。综上所述，对于大肠癌肝转移患者，只要条件允许，就应积极地设法切除，这对提高大肠癌患者的生存率及改善预后有极其重要的意义。

二、大肠癌肝转移的转化治疗

过去二十年在肠癌领域最大的进展是肿瘤领域专家用各种先进的药物使不可切除的肝转移病灶转换为可切除［25］。这就提到了所谓的转化性化疗（convertible chemotherapy），它是指潜在可切除的结直肠癌肝转移患者，通过化疗使肿瘤缩小、降期，使不可切除的转移性病灶转化为可切除，从而提高根治性切除率，使患者获得潜在治愈的可能性。其原则要求力争做到以下几点：（1）高效：肿瘤快速退缩至可切除；（2）低毒：要求无/较少肝毒性、不干扰手术、不干扰肝脏组织再生［26］。欧洲学者总结了250 000例病例显示在结直肠癌肝转移中仅15%的患者在确诊时可以进行手术切除，也就是说85%的患者在确诊时是不能进行切除手术的。然而转化治疗的加入，使不可切除患者中的10%～30%转为可切除［27-28］，换句话讲，在绝大多数初始不可切除的肝转移癌患者中，有10%～30%的患者是潜在可切除的，接受转化治疗使可接受以根治为目的的肝转移手术的人数增加了一倍。NCCN指南在2009年也提出将不可切除的肝转移结肠癌分为了潜在可转变的及不可转变的［29］。复旦大学附属中山医院总结2000至2010年间收治的1 613例结直肠癌肝转移患者，有33%的初始不可切除的患者在接受转化治疗后成获得了手术根治的机会，虽然总生存期仍然比不上初始可切除的患者，但较始终不可切除的患者显著改善（P＜0.01）［7］。但也有数据支持，肝转移初始切除或转化性化疗后切除后二者生存率相似［30］。转化性化疗无疑是为大肠癌肝转移的患者带来了新的希望。

那么方案该如何选择呢？研究数据表明，转化性化疗方案的有效率与切除率呈正相关，即初始不能手术切除的结直肠癌肝转移灶，治疗后获得的有效率越高，切除率越高［31］。2008年一项回顾性研究首次报道了不可切除肠癌肝转移中XELOX转化治疗的疗效，4名不可切除患者XELOX化疗后接受了完全切除，延长了生存期［32］。另外一个样本量大于100例的研究证明一线使用FOLFIRI方案的肝转移灶的切除率都在9%以内，而使用含奥沙利铂的方案能够提高肝转移灶切除率高达22%［33］。另一项研究也支持该结论，与FOLFIRI方案相比较，FOLFOXIRI方案明显提高了无进展生存期与总生存期，增加了疗效的同时副作用也可控制，患者耐受较好［34］。在关注化疗有效率的同时还应关注其毒副反应，不同化疗药物引起的肝损伤有所不同：伊立替康引起的肝损伤为脂肪性肝炎，奥沙利铂则常引起肝窦阻塞，而脂肪性肝炎显著增加术后死亡率和肝脏衰竭的几率［35］。可见一线使用奥沙利铂方案对比伊立替康方案显著提高了初始不可切肠癌肝转移患者的肝切除手术率，且安全性更高。

另外越来越的研究支持在大肠癌肝转移的转化性化疗中应加入靶向药物治疗。2011年BOXER研究探讨了XELOX方案联合贝伐珠单抗在肠癌肝转移患者中的疗效，结果显示高危结直肠癌肝转移的客观缓解达78%，使40%的初始不可切除患者转化为可切除［36］。另一项研究也证实，与单纯使用XELOX相比，加入贝伐珠单抗可明显病理缓解，客观缓解率达73.2%，同时降低肝损伤的发病率和严重程度［37］，提供了新的支持XELOX联合使用靶向药物的证据。2012年的一项分析针对KRAS野生型患者，显示抗EGFR药物显著增加R0切除率，与单纯化疗相比，联合西妥昔单抗可使ORR显著增加，R0切除率从11%增加至18%［38］。2013年MetaPan研究探讨XELOX＋帕尼单抗在不可切除肠癌肝转移转化治疗中ORR达54%，31%的患者转化为可切除，转化后接受手术的患者总生存期较仅化疗患者显著延长［39］。同时需要重视的是转化治疗的周期，Adam等［40］数据研究显示了术前化疗的疗程长短，对手术切除结直肠癌肝转移灶患者的生存有影响，术前接受＞6个疗程化疗治疗的患者，术后的生存率显著低于接受1～6个疗程治疗的患者。因此，术前化疗的疗程不宜太长，为了缩短化疗疗程，要求初始治疗应该选择高效化疗方案。2015年NCCN治疗指南也推荐XELOX联合靶向药物用于不可切除结肠癌肝转移的转化治疗［41］。

三、大肠癌肝转移的介入治疗

肝动脉介入化疗（hepatic artery intervention，HAI）指胃十二指肠动脉、肝动脉连接处放置导管，局部直接泵入化疗药物。HAI的Ⅰ期和Ⅱ期研究显示在经治的患者中有效率可达到52%～75%，尤其在未接受过化疗的患者中有效率更高。HAI与系统化疗联用时，有效率超过90%，切除率24%～47%；在未接受过化疗的患者中，转化率在53%～57%［42］。另外大肠癌肝转移的经动脉栓塞（transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）也可使患者获得疗效，且无明显的副反应，耐受性较好。一项研究纳入55例标准化疗失败的未手术的大肠癌肝转移患者行肝动脉内注入伊立替康反复栓塞治疗，有效率达到80%，大部分病人主要的并发症为腹痛［43］。

四、大肠癌肝转移的放疗

有研究表明通过立体定向放疗肝脏局部控制率在1年及2年时分别为67%～100%、55%～92%，中位总生存时间为20.5～34个月。局部控制率为剂量依赖性≥42 Gy对比＜42 Gy，18个月局部控制率分别为84%与43%［42］。

综上，肝转移是晚期大肠癌死亡的主要一个原因之一。根治性手术切除是大肠癌肝转移患者唯一的治愈机会，但是初始可切除的患者比例相当小，转化性化疗为我们提供了新的治愈希望，推荐应用标准化疗联合靶向药物治疗，但要注意毒副作用和及时评估治疗效果，一旦有可切除的机会，一定要及时行根治性手术切除，争取更佳的生存率。同时多学科的综合治疗也是必要的。但是随着检验及诊断水平的不断提高，早期发现、诊断、治疗大肠癌更是未来医学工作者需要努力的方向。

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A review of therapies of liver metastasis from colorectal cancer

Yu Miao,Lu Yiping.Department of Surgical Oncology,Beijing Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100010,China

,Lu Yiping,Email:deerqs@medmail.com.cn

Liver metastasis occurs frequently among patients with colorectal cancer.In the natural progression of colorectal cancer,up to 50% patients appear liver metastasis.Liver metastasis is the main reason which leads to death.Hepatectomy is the only chance to cure.However,most patients can't be radically resected when diagnosed.Chemotherapy,convertible chemotherapy，interventional therapy,radiotherapy and Chinese herbs could be the choices of those patients.

Colorectal neoplasms;Surgical procedures,operative;Liver metastasis;Interventional therapy;Radiotherapy

2016-05-23）

（本文编辑：杨明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.014

100010 北京，首都医科大学附属北京中医医院肿瘤外科

路夷平，Email：deerqs@medmail.com.cn

于淼,路夷平.大肠癌肝转移的外科治疗[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志,2016,5(6):523-527.