糖尿病性勃起功能障碍中血管因素发病机制的研究

林向楠石 磊高振利张 鹏张海平综述 金海荣审校

1. 青岛大学附属烟台毓璜顶医院泌尿外科（烟台 264000）；2. 烟台栖霞市人民医院泌尿外科

糖尿病性勃起功能障碍中血管因素发病机制的研究

林向楠1△石 磊1高振利1张 鹏1张海平2综述 金海荣1审校

1. 青岛大学附属烟台毓璜顶医院泌尿外科（烟台 264000）；2. 烟台栖霞市人民医院泌尿外科

勃起功能障碍（erectile dysfunction, ED）是指阴茎勃起的程度不能达到和（或）维持，以获得满意的性生活[1]。ED是一种高发的男性糖尿病（diabetes mellitus, DM）并发症，75%的DM患者勃起功能有不同程度的损伤，其发病呈年轻化趋势，并随着年龄增长和病程进展而加重[2]。5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase type5，PDE5）抑制剂是目前治疗ED的常用药物，但其有效率在糖尿病和非糖尿病性勃起功能障碍患者存在显著不同[3]。事实上，ED被认为是内皮功能障碍和血管疾病的早期表现[4]，而严重的血管内皮功能障碍是影响PDE5抑制剂疗效的最重要因素[5]。本文就血管相关因素在勃起功能障碍中的研究进展做一简要综述。

一 、阴茎勃起机制

正常的阴茎勃起是一种神经血管事件，此过程与感官刺激、心理和激素等诸多因素相关。机体受到相关刺激后，阴茎海绵体（corpus cavernosum，CC）神经末梢和内皮细胞会释放神经递质（Nitric oxide, NO），介导阴茎内动脉和海绵体平滑肌的舒张，增加动脉供血量，减少静脉回流，阴茎海绵体内血液灌注总量是增加的，此时阴茎胀大勃起。勃起后阴茎海绵体内压（intracavernosal pressure，ICP）迅速升高，动脉血流入减少，静脉血回流也相对减少，保持平衡，此时维持勃起状态[6]。

二 、糖尿病性勃起功能障碍（diabetic erectile dysfunction，DED）

阴茎勃起涉及到很多种因素，有报道称DED的患病率与年龄成正相关[7]，但ED不是衰老的必然结果，其它与年龄相关的因素也介导了ED的发生[1]。肖旺清等[8]研究发现，老年男性身体机能下降，抵抗疾病能力减弱，是慢性疾病的高发人群，其性腺功能呈减退趋势，内分泌水平相对紊乱，因此老年糖尿病患者更易发生勃起功能障碍。

三、血管组织病变

随着糖尿病病程进展，机体血管不可避免的会发生损伤，其中阴茎海绵体作为一种由平滑肌和胶原基质构成的特殊血管系统，它的持续损伤会引起勃起功能的改变。DM患者体内糖脂代谢异常，使血液粘稠度增高，血管内皮细胞结构和功能的改变，导致血管管腔狭窄，有时形成的血栓会进一步加重狭窄，此病理过程发生在阴茎血管时，会降低勃起时海绵体的有效灌注量。Simopoulos等[9]通过动物对照实验，发现糖尿病兔的海绵体动脉管腔明显狭窄，勃起时动脉血液灌注显著减少，影响勃起功能。而阴茎组织缺血会使血管内皮及海绵体平滑肌正常细胞数量减少，凋亡细胞增加，诱发海绵体组织纤维化等病理改变，使平滑肌舒缩功能发生异常，最终导致ED[10]。

糖尿病血管组织病理改变的相关因素较多[10]：一是血管舒缩相关因子，包括NO、前列腺素（Prostaglandin，PGI2）/血栓素（thromboxane A2，TXA2）、内皮素（Endothelin，ET）、血管紧张素（angiotonin，Ang）等；二是与血管生成、重构相关的因子，包括血管内皮性生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子（transforming growth factorβ，TGFβ）等。

（一）血管舒缩因子

1. NO系统：NO是一种很重要的血管舒张因子，它通过增加血管平滑肌内的环磷酸鸟甘，调节Ca2+通道，使细胞内游离的Ca2+浓度降低 ,引起血管平滑肌松弛，使阴茎海绵体勃起。一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）主要位于阴茎海绵体神经 、内皮细胞和平滑肌组织，根据作用不同分为3种：内皮源性NOS（eNOS）、神经源性NOS（nNOS）和诱导性NOS（iNOS）。Burnett等[11]认为，nNOS引发勃起反应，然后eNOS维持和增加勃起。Akingba等[12]在动物试验中发现，糖尿病大鼠阴茎中nNOS和eNOS的表达及其活性随着ED的进展而下降。Tuncayengin等[13]发现糖尿病患者阴茎组织中NOS的活性也是下降的。由于NOS与精氨酸酶在NO合成过程中竞争相同的底物，因此限制精氨酸酶的活性可以提供更多的NO，增加血管松弛，增强阴茎循环中的血流量，为治疗勃起功能障碍提供新的方法[6]。

影响NO系统功能的因素还有PDE5、晚期糖基化终产物（Advanced glycation end products，AGEs）等。PDE5在体内控制环磷鸟苷（cyclic guanosinc monophosphate，cGMP）的降解，调控NO水平，进一步控制阴茎勃起，DM患者的cGMP活性降低，PDE5生成增多，通过降解cGMP来阻断L-精氨酸-环磷鸟苷酸通路[14]；AGEs可以减少NO的生成、猝灭NO活性、增加血管损伤介质的表达，最终导致血管性勃起功能障碍[15]。

2. PGI2/ TXA2 系统：PGI2是一种前列腺素衍生物，能抑制血小板聚集，主要起舒张血管作用,而TXA2是一种血栓素，能激活血小板使其聚集，主要起收缩血管作用，两者生理学作用相互拮抗，共同参与阴茎海绵体平滑肌舒张与收缩，调节阴茎的勃起过程[16]。糖尿病患者血管发生病理改变 ,会引起 PGI2和TXA2合成异常。研究[17]报道，高血糖状态会导致内皮细胞调节功能异常，增加氧自由基、降低NO活性、减少PGI2合成等加强血管收缩效应，影响勃起功能。

3. ET系统：内皮素包含三种亚型（1，2，3）和两种受体（A和B）。ET-1主要来源于血管内皮细胞，是目前已知的收缩效应最强的因子，它可以通过减少和阻断NOS来增强ET-1介导的血管收缩，ET-1还能刺激海绵体组织内活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）的产生，抑制NO介导的阴茎动脉的舒张[18]。ET-1已被证明在糖尿病患者血浆中会升高[19]。ET-A受体主要存在于海绵体平滑肌上，介导平滑肌的收缩效应，ET-B受体主要存在于血管内皮细胞，通过舒张因子NO和PGI2发挥生物学作用[20]。在糖尿病胰岛素抵抗状态下，ETA表达上调加强平滑肌收缩效应，而ETB表达下调，血管舒张效应减弱，阴茎勃起功能出现障碍[21]，这提示ET系统在DED的发病过程中起着重要的作用。

4. RhoA/Rho激酶（ROK）信号系统：RhoA/ ROK通路是ET及其受体的重要转导途径，该通路主要包括3种关键分子：RhoA、ROK和肌球蛋白轻链磷酸酶（myosin light chain phosphatase，MLCP）。该通道的激活会抑制eNOS活性，减少NO的生成，使平滑肌内cGMP生成减少，勃起功能出现障碍[22]。RhoA属于三磷酸鸟苷（Guanosine triphosphate, GTP）酶家族，除了可以调节平滑肌张力外，还参与纤维组织形成和细胞迁移等过程[10]。一般情况下，RhoA与二磷酸鸟苷（Guanosine diphosphate，GDP）结合成非激活状态的复合物 , 当去甲肾上腺素（NA）和 ET 与相应受体结合后，可以促进上述复合物由非激活状态转化为激活状态，通过抑制MLCP活性，使肌球蛋白轻链（MLCs）保持磷酸化，从而启动钙敏机制协助增加平滑肌的收缩即在相同Ca2+浓度下增加平滑肌的收缩强度[23]，而高血糖状态会诱导RhoA活化。Chang等[24]发现在糖尿病兔模型中，ET-1介导的收缩反应敏感程度增加与mRNA和蛋白水平的ET-A受体表达上调相关，ET-1介导的海绵体平滑肌收缩主要依赖于ROK，而给予ROK抑制剂后，收缩反应几乎完全阻断。Bivalacqua等[25]研究表明 , RhoA/ROK可以抑制eNOS的表达,抑制RhoA/ROK可以减少海绵体内皮功能的损害。这提示RhoA/ROK通路可能是DED发病机制的关键组成部分。

5. 肾素-血管紧张素系统 （Renin angiotensin system，RAS）：RAS是机体重要的内环境稳态调节系统，即存在于循环系统，也存在于血管等器官中。肾素水解血管紧张素原生成血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），后者在血管紧张素转化酶（Angiotensin converting enzyme，ACE ）作用下生成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），结合相应的受体AT1和AT2发挥其生物学作用。AngⅡ与AT1受体介导血管收缩反应[26]。AngⅡ与AT2受体介导血管舒张作用[27]。除了起内分泌作用，RAS还在海绵体组织中表达，通过旁分泌的方式调节阴茎海绵体平滑肌收缩[28]。Kifor等[29]观察到海绵体内注射AngⅡ能引起海绵体平滑肌的收缩，并可以终止麻醉状态下狗的自发勃起反应，而给予AngⅡ受体拮抗剂能引起阴茎海绵体平滑肌松弛产生勃起。Lim等[30]研究发现糖尿患者血浆中AngII水平明显升高，且与糖化血红蛋白水平呈正比。因此，RAS在DED发病中起着重要的作用。

（二）生长因子

1. 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）：VEGF是一种促进血管发生、生长的因子。它来源于血管平滑肌、内皮细胞等，能诱导血管生成及内皮细胞增生，进而改善血管功能。Jesmin等[31]发现在Ⅱ型糖尿病大鼠模型的胰岛素抵抗状态时，观察到海绵体中VEGF及其受体的表达明显减少，且伴有nNOS、eNOS、抗凋亡标记物的减少和凋亡前标记物的增加，因此认为VEGF信号转导系统的异常可能是导致DED的病理生理基础。动物实验表明VEGF能显著改善慢性缺血性疾病的血流情况[32]。Yamanaka等[33]报道了第一个关于海绵体内注射VEGF来恢复勃起功能的研究，发现VEGF可以通过抑制海绵体内细胞的凋亡来改善糖尿病大鼠的勃起功能。

2. 转化生长因子（transforming growth factorβ，TGF-β）：TGF-β1是一种调节细胞生长、转化并具有致纤维化作用的细胞因子。当组织遭受轻微损伤时，机体会出现暂时的TGF-β1升高，恢复愈合，但TGF-β1持续升高会引起细胞外基质沉积和组织纤维化[34]。实验证明TGF-β1在海绵体胶原合成和海绵体纤维化的调节中起着关键作用[35]，在缺血条件下，TGF-β1诱导自身合成mRNA，导致TGF-β1合成进一步增加，加重组织纤维化程度[34]。Ryu等[36]发现血管性ED患者的TGF-β1及受体表达明显增加，这可能与胶原纤维的数量增加和海绵体纤维化相关，提示血管危险因素易激活TGF-β1信号通路，诱发ED。Ahn等[37]通过腹腔注射链霉佐菌素（streptozocin，STZ）诱导糖尿病大鼠模型，发现海绵体组织中TGF-β 的表达水平明显升高,给予PDE5抑制剂后TGF-β水平下降，勃起功能有所提高，提示海绵体纤维化改善。

四、总结

勃起功能障碍是糖尿病患者并发症中比较常见的一种，在众多的致病因素中，血管受损导致的功能障碍一直是关注的热点，本文就血管舒缩活性因子及相关生长因子方面在疾病的发生、发展过程中的机制所做的探讨，对后续深入探讨DED的治疗有很大的帮助。

致谢：本文由国家自然科学基金资助（81471452）项目资助

糖尿病; 勃起功能障碍; 血管内皮生长因子类 ; 转化生长因子

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（2016-09-23收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.10.018

R 698.1; R 587.1

△为青岛大学医学院泌尿外科在读硕士研究生