miR-210在神经系统常见疾病中的研究进展

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(南华大学附属第二医院神经内科,湖南 衡阳 421001)

·文献综述·

miR-210在神经系统常见疾病中的研究进展

傅亚，汤永红

(南华大学附属第二医院神经内科,湖南 衡阳 421001)

MicroRNA(miRNA)是一种调控基因转录后水平的非编码RNA，它主要通过影响mRNA的降解或翻译从而调控基因的表达。研究表明，miR-210与多种神经系统疾病的发生发展有关，包括缺血性脑卒中、神经系统肿瘤、神经系统变性等疾病，其机制与诱导血管再生、调节细胞增殖和迁移有关。因此，miR-210已成为神经系统疾病研究的热点。本文简要综述miR-210在神经系统疾病发生发展过程中的作用与机制。

miR-210； 缺血性脑卒中； 神经系统肿瘤； 神经系统变性疾病

MicroRNA(miRNA)是生物体内一类由19～25个核苷酸组成的、并呈高度保守的非编码单链小分子RNA。迄今为止已被证实的miRNA达800多种，广泛分布于人体组织及体液中，如血浆、尿液、唾液、组织及脑脊液等[1-2]，参与调控人类近1/3的mRNA的转录[3]。生理条件下miRNA在上述部位中表达恒定，而病理条件下早期即可呈异常表达[4]。miRNA本身并不直接编码并表达蛋白质，它主要通过与靶mRNA的3′端非翻译区(3′UTR)特异性结合而影响mRNA的稳定性，最终降解靶基因mRNA或抑制其翻译，从而负性调控基因表达[5]。在众多的miRNA中，以miR-210研究最深入。人miR-210序列位于11P11.5染色体上的AK123483基因转录产物的内含子中，其序列为5′-CUGUGCGUGUGACAGCGGCUGA-3′。miR-210是一种低氧激活因子[6]，其靶基因具有多样性[7]，与肿瘤发生以及神经系统疾病密切相关。本文就miR-210在常见神经系统疾病中的病理生理机制研究进展做一简要综述。

1 miR-210

miR-210调控基因众多，涉及血管生成(EFNA3、eph-rinA3和ELK3[7])、细胞迁移与黏附(HOXA3、NCAM1、P4HB[8])、生长增殖与细胞分化(MNT，ACVR1β、E2F3、BDNF、EFNA3、ACVR1b[7,9])以及抑癌基因活性(APC、ACVR1B、SERTAD2[8])等方面。因此miR-210在参与神经胶质瘤、周围神经鞘膜瘤、神经母细胞瘤等肿瘤发生的同时，也参与了脑血管疾病的修复如诱导血管再生、改善缺血区血供、促进神经元再生以及炎症反应过程。miR-210除了在受损的组织部位可呈异常表达之外，它还能分泌进入血液，且其变化程度与损伤程度变化一致[9]，因此miR-210是判断病情及预后的重要标志物。

2 miR-210与缺血性脑卒中

缺血性脑卒中是导致成年人死亡的首位病因。鉴于70%～80%的脑卒中患者可通过干预其危险因素而降低其发生，因此寻求缺血性脑卒中特异的生物学标志物有望达到早预防、早诊断和早治疗。缺血性卒中可引起脑组织和血液中一系列病理生理变化，包括氧自由基的释放、兴奋性氨基酸的神经毒性、细胞凋亡与炎症损伤等[10]。缺血性脑卒中的最终结局不仅与脑组织的损伤程度有关，同时也还取决于自身神经与血管的自身修复能力[11]。由于在各种低氧环境下可诱导miR-210上调表达，后者可直接或间接与靶基因结合而发挥血管再生和抗凋亡作用[12]，这对于缺血性卒中来说具有重要意义，因此可作为其修复的相关生物学标志物。Liu等[12]研究表明，急性缺血性卒中患者血液miR-210的水平明显下降，其敏感性为88.3%，特异性为41.1%。Zeng等[13]的进一步研究表明，miR-210水平与缺血性卒中患者mRS评分密切相关，预后良好的患者(mRS<2)血液中miR-210的水平明显高于预后较差(mRS>2)患者。ROC曲线也表明其特异性为82.5%，敏感性为52.3%。此外，大脑中动脉栓塞模型大鼠外周血中miR-210含量与脑组织变化一致[12]，且外周血中持续miR-210低水平提示疾病后期修复功能减弱。这表明外周血miR-210水平是判断脑卒中病情及预后的指标。

为了进一步探讨miR-210在缺血性脑卒中的作用，Li等[14]发现在低氧环境下细胞中miR-210表达水平明显高于凋亡细胞。Su[15]在小鼠缺血模型中，通过外源性导入Pre-210(miR-210前体)后，血清中血管生成因子IL-1α和TNF-α含量增加，然而对照组无明显变化。此外，无论是在常氧还是缺氧条件下，导入Pre-210的实验组相比对照组细胞凋亡蛋白酶的活性下降3/7，尤其是缺氧48 h后相比对照组存活的细胞更多。Efna3是抑制血管再生基因，Ptp1b是促凋亡基因。Efna3基因和Ptp1b基因的3′-UTR片段含有miR-210潜在结合部位。结果证实，与对照组相比，Pre-210可将Efna3和Ptp1b基因的活性降低35%～60%，并能有效下调Efna3的mRNA以及Ptp1b的蛋白表达水平。因此，miR-210可能通过负性调控Efna3和Ptp1b基因促进血管再生和抑制细胞凋亡。

3 miR-210与神经系统肿瘤

神经胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约占所有颅内原发肿瘤的50%。目前神经胶质瘤主要治疗手段为手术切除，但术后复发率高、生存期短。恶性神经胶质瘤占脑恶性肿瘤的70%，其中神经母细胞瘤的平均生存期只有12～15月，因此寻找有效的神经系统肿瘤治疗靶点极为迫切。Lai等[16]研究表明神经胶质瘤患者脑组织中miR-210的水平明显高于正常脑组织，且其表达量越高的患者预后越差。此外miR-210的表达水平还能用来区分不同细胞来源的胶质瘤，这提示miR-210可能参与了神经系统肿瘤的发生及发展过程。研究表明[17]，miR-210在星形胶质细胞瘤中通过与靶基因VMP1、GPD1L、ISCU、SDHD及MNT结合，从而参与调控细胞的增殖、代谢、细胞迁移和血管生成。miR-210能抑制GPD1L基因的表达从而提高低氧条件下HIF-1α的水平，然而稳定的HIF-1α又能反式上调miR-210。此外miR-210也能结合转录抑制因子SIN3A的3′UTR而促进其降解，从而抑制细胞凋亡和促进其增殖[18]。

miR-210除了参与神经胶质瘤的发生外，也能下调内质网途径(ERSR)伴侣蛋白P4HB的表达水平，从而减轻其在神经胶质瘤中的耐药性[19]。替莫唑胺(TMZ)是治疗神经胶质细胞瘤的一种有效化疗药物，研究发现TMZ耐药的神经胶质瘤细胞能抑制下游ERSR凋亡途径的激活[20]，低氧是激活神经胶质细胞瘤中ERSR的重要因素，然而miR-210在低氧环境中表达上调以及在神经胶质细胞瘤中异常提示miR-210与ERSR存在一定关系。P4HB是ERSR的分子伴侣，也是miR-210的靶基因[20]。P4HB在TMZ抵抗的神经胶质瘤中明显上调，miR-210在TMZ抵抗的胶质细胞瘤中明显减少[21]。这从侧面证实了miR-210在神经胶质瘤耐药机制中发挥重要作用。

miR-210在神经系统其他肿瘤也有其独特的作用。在周围神经鞘膜瘤细胞中miR-210含量明显增多，它能结合EFNA3基因的3′-UTR端而下调其mRNA和蛋白水平，最终促进细胞的增殖和侵袭，这也表明miR-210和EFNA3是周围神经鞘膜瘤潜在的治疗靶点。在不同神经系统肿瘤中，miR-210发挥不同的作用。Chen等[22]发现糖氧缺乏环境会导致细胞形态缩小和细胞周期阻滞。小鼠神经母细胞瘤细胞置于糖氧缺乏的环境中可诱导miR-210上调，而抑制miR-210的表达后糖氧缺乏诱导的神经细胞凋亡现象明显减少，因此miR-210可能参与调节糖氧缺乏条件下神经母细胞瘤细胞凋亡，抑制神经母细胞瘤细胞生长。

4 miR-210与神经系统变性疾病

研究表明miR-210也与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)及帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的发病有关。AD是一种中枢神经系统变性病，是老年期痴呆最常见的一种类型，严重影响老年人社交、职业与生活功能。其病理学上主要表现为细胞外老年斑、神经元缠结以及神经细胞死亡，但其病因与发病机制目前仍不清楚。脑缺血、缺氧是AD的一个重要发病因素，而VEGF能促进血管再生及血液供给。研究发现VEGF在AD患者体内含量明显减少[23]，进一步研究发现VEGF是miR-210的靶基因，在肾脏组织中miR-210的上调能引起VEGF含量增加[24]。AD患者的血液及脑脊液中miR-210降低，随后导致VEGF分泌减少[25]，且miR-210的水平与AD患者病情的严重程度和预后有关。由于可溶性β-淀粉样蛋白(sAβ)生成与清除失衡/线粒体功能障碍也是AD的发病机制，而ISCU1/2和COX10在线粒体的活性和功能中有着相当重要的作用。miR-210通过结合靶基因ISCU1/2和COX10而维持线粒体的活性[26]，最终延缓AD的发展。总之miR-210具有保护线粒体活性的功能，且miR-210能正向调控VEGF的分泌，这为外源性补充miR-210作为AD的治疗手段开辟新路径。

PD也是中老年人常见的神经系统变性疾病，其发病机制复杂。氧化应激和自由基生成、线粒体功能缺陷均参与PD的发病过程，尤其是后者被认为是PD发病的中心环节，线粒体呼吸链复合物I受抑制或退化时容易导致多巴胺能神经元受损[27]。研究表明暴露于杀虫剂的环境下可引起miR-210表达异常，这提示miR-210与杀虫剂暴露所致的PD存在一定关联[28]。进一步研究发现氧化应激和低氧相关的miR-210可影响三羧酸循环的各个环节，从而抑制细胞的增殖与线粒体代谢，这可能是其参与PD发病的机制。

5 展 望

综上所述，miR-210与缺血性脑卒中、神经系统肿瘤、神经系统变性疾病的发生发展密切相关，因此深入研究miR-210对于神经系统疾病的防治具有重要意义。尽管临床及动物实验表明miR-210在缺血性卒中中通过促进血管的再生及抑制细胞凋亡而参与神经细胞的修复，但除此之外是否还有其他miRNA参与？miR-210是否还存在其他调控细胞生长增殖的机制？显然这仍有待进一步深入研究。此外，miR-210在不同的肿瘤中扮演不同的角色，这也提示miR-210可能是神经系统肿瘤的一个前景广阔的治疗靶点，但目前的研究结果大部分来源于临床资料及细胞实验，而动物实验研究相对较少，这些结果与人体内环境是否一致还需要更多证据。目前miR-210与神经系统疾病的前期相关研究已经奠定了坚实的基础，相信研究人员带着目前存在的问题一定能对miR-210与神经系统疾病的关系有更透彻的研究，为临床患者的治疗带来更多福音。

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