免疫检查点阻断疗法：肿瘤治疗的新篇章

祝玲 路君 王水良 谭建明

·综述·

免疫检查点阻断疗法：肿瘤治疗的新篇章

祝玲 路君 王水良 谭建明

肿瘤免疫疗法是目前肿瘤治疗的研究热点，因其疗效显著而备受瞩目。免疫检查点阻断疗法是众多免疫疗法的有效策略之一，其中以PD-1/PD-L1和CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂在黑色素瘤等实体肿瘤治疗中取得了令人振奋的结果。本文对免疫检查点阻断疗法的进展及该领域中亟需解决的问题做一分析和展望。

肿瘤； 免疫疗法； 免疫检查点

进入21世纪以来，肿瘤免疫治疗取得了一系列重大进展，与传统的手术、放化疗等联合使用，明显提高了肿瘤患者的生存率。目前，肿瘤免疫治疗被称为现代肿瘤治疗的第4种模式，同时，Science把肿瘤免疫疗法列为2013年十大科技突破之首。肿瘤免疫疗法主要包括肿瘤疫苗、过继免疫疗法、细胞因子疗法和免疫检查点阻断疗法等。其中免疫检查点阻断疗法因其显著疗效而备受瞩目。

免疫检查点是人体免疫系统中起保护作用的分子，类似于“刹车”的作用。T细胞的激活发挥效应需要表面的共刺激分子提供活化信号，相反，T细胞表面还存在共抑制分子，他们与各自的配体结合后，能够传递信号抑制T细胞的活化，从而抑制T细胞增殖、分泌细胞因子以及杀伤肿瘤细胞，这些共抑制分子也被称为免疫检查点[1]。肿瘤细胞利用这一特性逃脱机体的免疫监视和杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。基于这一原理，利用针对共抑制分子或配体的单克隆抗体阻断其信号传递，从而激活T细胞发挥肿瘤杀伤功能。本文中，笔者就免疫检查点阻断疗法治疗肿瘤研究进展做一总结，并对这一领域需要解决的问题做一展望。

一、免疫检查点阻断疗法及其疗效

目前采用免疫检查点阻断疗法，即“松开刹车”的方法，来增强T细胞对抗肿瘤细胞的功能，取得了令人震惊的成果。其中最成功的当属靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的抑制剂。PD-1和CTLA-4的作用都是调节T细胞活性，但是作用机制有所不同。PD-1主要在周围组织和肿瘤微环境中与它的配体PD-L1和PD-L2相互作用，从而抑制T细胞增殖、活化和分泌细胞因子[2]；CTLA-4在T细胞表面表达，它的激活会抑制淋巴组织中T细胞活化早期的免疫应答[3-5]。

目前FDA批准的免疫检查点阻断剂（immunecheckpoint blockers，ICBs）共有4个，包括CTLA-4单抗Ipilimumab、PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab、以及PD-L1抗体Atezolizumab。

Ipilimumab主要用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤[6-9]，现正被积极开发用于治疗其他类型的癌症，如非小细胞肺癌、前列腺癌[10-12]。在一项随机对照试验中，Hodi等[8]将676例不可切除的Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤患者按3∶1∶1随机分成3组，403例患者接受Ipilimumab与gp100联合治疗、137例接受Ipilimumab单药治疗以及136例接受gp100单药治疗，其中总生存期分别为10.1、10.0和6.4个月，2年总生存率分别为21.6％、23.5％和13.7％。

Nivolumab获批的适应证包括黑色素瘤、肺癌、肾癌以及经典型霍奇金淋巴瘤[13-15]，在一项Ⅲ期临床试验中，Robert等[14]将418例BRAF野生型黑色素瘤患者随机分为2组，分别接受Nivolumab和达卡巴嗪治疗，2组的1年总生存率分别为72.9％、42.1％，中位无进展生存期（progressionfree survival，PFS）分别为5.1、2.2个月。Nivolumab在非小细胞肺癌中的研究也较多，其中III期临床试验[15]将272例鳞状非小细胞肺癌患者随机分为Nivolumab和多西他赛治疗组，两组的中位生存期分别为9.2、6.0个月，1年总生存率分别为42％、24％，中位PFS分别为3.5、2.8个月。

Pembrolizumab主要用于治疗黑色素瘤和肺癌[16-18]；在与Ipilimumab疗效对比的Ⅲ期临床试验中，Robert等[17]将834例晚期黑色素瘤患者按1∶1∶1随机分成3组，两组接受Pembrolizumab治疗，一组接受Ipilimumab治疗，Pembrolizumab治疗组的总体生存率和PFS均优于Ipilimumab治疗组，分别为74％、68％对比58.2％以及5.5、4.0个月对比2.8个月；495例晚期非小细胞肺癌患者接受Pembrolizumab治疗，所有患者的客观反应率为19.4％，中位PFS、中位总生存期、中位缓解持续时间分别为3.7、12.0、12.5个月[18]。

Atezolizumab用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌[19]。Rosenberg等[19]将招募的801例晚期或转移性的尿路上皮癌患者中的310例接受Atezolizumab处理，Atezolizumab治疗组的客观反应率优于对照组（15％ vs 10％）。

二、影响检查点阻断疗法效能的因素

尽管免疫检查点阻断疗法在治疗黑色素瘤等癌症中取得了惊人的治疗成果，依旧有部分人群对此疗法效果欠佳。截止目前的临床数据显示，Ipilimumab治疗的患者响应率为15％；而靶向PD-1/PD-L1的药物治疗的患者响应率很少超过40％。Pitt等[20]总结了影响检查点阻断疗法效能的因素，首先是癌细胞的自身因素，如致癌信号通路（WNT-βcatenin、PI3K、EGFR）的活化、突变状态、炎症和代谢线索等；其次是肿瘤微环境的影响，T细胞行使免疫功能杀伤肿瘤细胞需要激活免疫系统，扩增效应细胞以及活化的效应细胞浸润到肿瘤组织并杀伤破坏肿瘤细胞。然而肿瘤微环境常阻碍效应淋巴细胞致敏，降低其浸润能力，并抑制浸润的效应细胞发挥作用，从而导致机体的抗肿瘤功能出现损害；最后是宿主相关因素，如年龄、HLA分型、遗传多态性、饮食和新陈代谢以及慢性感染背景等。

三、影响检查点阻断疗法安全性的因素

PD-1/PD-L1和CTLA-4抗体是肿瘤免疫疗法的重要成员，为晚期黑色素瘤、肺癌、肾癌及其他肿瘤患者带来了前所未有的希望。然而，这种疗法同时会带来一些通常与免疫相关的不良反应（irAEs）。CTLA-4和PD-1抑制剂通常会对胃肠道、皮肤和内分泌系统产生不良反应，包括小肠结肠炎、腹痛、瘙痒、皮疹和甲状腺疾病等。Gupta等[21]研究发现利用CTLA-4单抗Ipilimumab和Tremelimumab治疗黑色素瘤患者，患者易患免疫相关的不良反应，其中最常见的是胃肠道反应，如腹泻和结肠炎。腹泻与CTLA-4抑制剂治疗的相关性为27％～ 54％，症状通常发生在治疗后几天到几周，弥漫性急性和慢性结肠炎的发生概率为8％～22％。Lacouture等[22]在临床试验中发现Ipilimumab治疗常伴随皮肤相关的不良反应，通常表现为斑丘疹，可伴有瘙痒，瘙痒无皮肤损害、脱发和白癜风等。Weber等[23]发现6％～ 8％的患者使用Ipilimumab治疗会影响其内分泌功能。PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗最常见的不良事件包括疲劳（30％～35％），瘙痒（21％～ 23％），皮疹（18％～ 21％）和腹泻（13％～20％）[16,24]。

早期识别和管理这些irAEs对临床医生至关重要，临床医生需了解这些毒性作用背后的潜在机制，合理用药。一般来说，不干扰日常生活能力的1 ～ 2级不良反应只需对症管理，不需要降低剂量或停止治疗；若患者处于持续性2级不良事件，应延缓免疫治疗，每天给予糖皮质激素0.5 ～1 mg/kg处理，待患者症状改善时恢复免疫治疗；如若持续恶化至3 ～ 4级不良事件，应立即停止免疫治疗，多学科专家会诊，每天给予糖皮质激素1 ～ 2 mg/kg处理，直至不良事件降低到1级甚至消失[23]。据悉FDA风险评估和减灾策略已经提出了Ipilimumab引发irAEs的管理指导方针，这将有助于更加安全地使用这些新型免疫疗法药物。

四、总结和展望

现有的靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂为肿瘤患者带来了新的希望，已在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌等实体瘤中取得了惊人的成果。除了PD-1/PD-L1和CTLA-4，目前还有许多新的免疫检查点抑制剂正在走向临床试验，如LAG3、TIM-3、VISTA、TIGIT、KIR等。然而，正如本文中提到的，对免疫检查点阻断疗法的研究尚不完全成熟，还存在许多问题，如治疗效能以及安全性方面等。虽然已有相关的处理对策，未来检查点阻断疗法面临的挑战依旧不容忽视。首先，并非所有的实体瘤对免疫检查点阻断疗法都适用，尤其是卵巢癌、胃癌、结直肠癌和胰腺癌等实体瘤[25]；其次，对于现有的免疫检查点抑制剂，如何在减少不良反应的同时应用到更多的恶性肿瘤治疗上也将是一挑战；再者，寻找有效的指示疗效的生物标志物也是检查点阻断疗法未来的方向，虽然目前PD-L1的表达与抗PD-1的疗效有相关性，但由于其在不同肿瘤中相应的阀值不一，判别标准缺乏统一性，因此需探索更有力的生物标志物；最后，如何将传统的肿瘤治疗方法（如放疗、化疗）与免疫检查点阻断疗法相结合，以及将不同免疫治疗药物联合应用，从而达到最佳疗效，仍有待进一步探究。总之，免疫检查点阻断疗法给肿瘤患者带来了新的希望，为肿瘤治疗带来了全新的治疗理念。

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Immune checkpoint blockade therapy: a new chapter in the treatment of cancer

Zhu Ling, Lu Jun, Wang Shuiliang, Tan Jianming. Fujian Key Laboratory of Transplant Biology, Fuzhou General Hospital, Fuzhou 350025, China

Tan Jianming , Email:tanjm156@xmu.edu.cn

Tumor immunotherapy is highlighted in tumor studies and has drawn a great attention due to its success. Immune checkpoint blockade therapy is one of the effective strategies among numerous immunotherapies. Immune checkpoint inhibitors like PD-1/PD-L1 and CTLA-4 have achieved exciting results in melanoma and other solid tumors. In this review, we mainly discuss the progress in immune checkpoint blockade therapy, and problems that need to be solved.

Tumor； Immunotherapy； Immune checkpoint

2016-08-23）

（本文编辑：陈媛媛）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2016.06.011

350025 福州，福州总院福建省移植生物学重点实验室

谭建明，Email：tanjm156@xmu.edu.cn

祝玲，路君，王水良，等. 免疫检查点阻断疗法：肿瘤治疗的新篇章[J/CD].中华细胞与干细胞杂志∶电子版, 2016, 6(6)∶388-390.