补中益气汤治疗胃肠病的实验研究进展

李 强， 郭 蕾， 陈少丽，都广礼（上海中医药大学中药学院，上海201203）



补中益气汤治疗胃肠病的实验研究进展

李 强， 郭 蕾， 陈少丽*，都广礼*
（上海中医药大学中药学院，上海201203）

补中益气汤为金元时期著名医家李东垣所创制的名方，具有补中益气、升阳举陷的功效，常用于治疗脾虚气陷证和气虚发热等证，疗效显著。近年来有关补中益气汤的现代研究越来越多，涉及理论剖析、配伍机理、药理机制和药学研究等多个方面，本文旨在对补中益气汤治疗胃肠病的实验研究进展方面做一综述。

补中益气汤；实验研究；胃肠疾病；综述

补中益气汤为金元时期著名医家李东垣基于 “脾气虚弱，清阳下陷，阴火上乘”之理论并遵 《黄帝内经》“劳者温之，损者温之”之治法所创立。该方现代用于治疗脾虚气陷证和气虚发热证［1］，是李东垣 《脾胃论》中的代表方。后世研究者对于该方的理论剖析、临床应用和实验研究都做了大量的探索。本文在补中益气汤治疗胃肠病的实验研究进展方面做一综述。

1　对胃肠动力有双向调节作用

补中益气汤对家兔十二指肠的运动具有双向调节作用，随剂量的不同，药理作用也不同：小剂量 （25%，1 m L）呈兴奋作用，大剂量 （100%，1 m L）则表现出抑制；补中益气汤不同剂量能明显延缓正常小鼠的胃排空 （8 g/kg，20 g/kg）和肠推进（30 g/kg灌胃和10 g/kg，20 g/kg皮下注射），拮抗乙酰胆碱引起的离体回肠强直性收缩，拮抗新斯的明负荷的在体小鼠小肠推进运动的亢进，即是既能抑制胃肠运动的亢进，又能使过度抑制的肠管运动增强［2］。有研究者发现补中益气汤低 （5.8 g/kg）、中（11.6 g/kg）、高（23.2 g/kg）剂量组均能增加正常小鼠胃肠蠕动，低、中剂量能减慢番泻叶致泻小鼠胃肠蠕动，高剂量反而加快其胃肠蠕动［3］。郝莹莹［4］等发现补中益气汤对脾虚小鼠的胃排空延迟和肠推进率下降有纠正作用，这与施旭光［5］的研究结果相一致。

研究者根据自己的实验研究得出了不同的结论，值得注意的是，查阅王汝俊［2］和李岩［3］研究中使用的补中益气汤处方，存在配伍差异：前者实验中使用补中益气汤剂量参考徐济群［6］主编的 《方剂学》，相比后者所参考的邓中甲［1］主编的 《方剂学》，当归和人参的用量大许多，而升麻、柴胡的用量则偏小。这可能是造成实验结论差异的原因之一，即是前者补益之力甚，但升发脾胃清阳之力不足，难免有重补滋腻，妨碍脾胃运化之嫌；另一方面，学者都广礼［7］提出，升麻柴胡乃补中益气汤的 “要药”，可能对补中益气汤整首方的药效有关键性的影响，这亦可能是两者在正常小鼠上观察到不同药效的原因。综合来看，补中益气汤在动物不同生理/病理状态、不同给药剂量、不同给药途径以及在方剂配伍改变的条件下可能表现出对胃肠的运动促进或者抑制两种药理作用，这也吻合着中医 “辨证论治”的原则。

2　纠正异常的胃肠激素/信号通路

补中益气汤能升高脾虚发热模型大鼠的体质量、外周血胃泌素 （GAS）、胃动素 （MTL），降低血中生长抑素（SS），明显改善脾虚发热大鼠胃肠功能［8］；能升高运动疲劳大鼠血中GAS、MTL含有量，降低一氧化氮 （NO）、SS含有量和一氧化氮合酶 （NOS）、血管活性肠肽 （VIP）活性，提高血清谷胱甘肽过氧化物酶 （GSH-Px）、过氧化物歧化酶 （SOD）活性，降低丙二醛 （MDA）含有量，可能从VIP/NO和SS/GAS（MTL）2条信号通路缓解运动性疲劳大鼠纳呆腹胀和消瘦等症状、纠正其胃肠功能紊乱的状况［9-10］。

3　影响消化液分泌和小肠吸收功能

补中益气汤小剂量 （10 g/kg）能提高胃蛋白酶的活性，增加胃蛋白酶的排出，而大剂量 （30 g/kg）的补中益气汤则能降低胃液的分泌量和胃蛋白酶的活性，起抑制作用［11］；经十二指肠给药，补中益气汤能增加胰蛋白质量浓度和蛋白排出量［12］；补中益气汤还能增加小鼠的体质量，增加小鼠小肠对3H-葡萄糖的吸收［2］和尿D-木糖排泄率［8］。

4　抗幽门螺杆菌/促进肠道益生菌生长

体外实验表明2.5 mg/mL的剂量的补中益气汤对抗生素耐药幽门螺杆菌和抗生素敏感幽门螺杆菌皆有抑制菌落生长的作用；1 000 mg/kg的剂量的补中益气汤预防性给药，能显著减少小鼠胃中幽门螺杆菌数量，联合抗生素则能够彻底清除小鼠体内的幽门螺杆菌，其抗幽门螺杆菌的机制可能与增强免疫应答和影响感染小鼠胃粘膜干扰素-γ（IFN-γ）含有量有关［13］。关于补中益气汤的抗菌机制，没有文献明确报道，补中益气汤是破坏细菌结构还是抑制细菌DNA和蛋白合成都还有待于进一步研究。

孙巍［14］用盐酸林可霉素给小鼠灌胃造成肠道菌群紊乱，用补中益气汤干预，结果表明补中益气汤能增加肠道乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球杆菌和枯草芽孢杆菌的数量，具有调节肠道益生菌的作用；冯兴忠也证明了补中益气汤加味有利于促进肠道益生菌生长［15］。目前有研究证明白术多糖有良好的促益生菌生长作用［16］，王广等［17］在党参多糖对肠道菌群失调小鼠的调整作用机制研究中发现，党参多糖药物具有扶植正常菌群生长，控制细菌易位，降低外周血内毒素含有量的作用，进一步实验证实在体外能促进双歧杆菌的生长。张宇等［18］在研究黄芪多糖对微生态调节作用时发现黄芪多糖治疗组与盐酸林可霉素对照组相比，双歧杆菌、乳酸菌含有量显著上升，对于益生菌的生长有一定的促进作用。推测补中益气汤可能为益生菌提供营养物质，促进益生菌的生长，通过益生菌代谢有机酸抑制其他菌生长和竞争性的排斥致病菌的生长。

5　对胃黏膜的保护作用及其机制

补中益气汤对慢性萎缩性胃炎胃黏膜具有保护作用，采用饮用水加入0.1%氨水、饥饱交替、40%酒精灌胃的方法复制慢性萎缩性胃炎模型，补中益气汤干预后病理检查结果显示正常组小鼠胃黏膜上皮完整，固有腺体排列密集，胃窦黏膜底部可见少数散在淋巴细胞。模型组小鼠固有层腺体排列稀疏，胃窦黏膜固有层可见较多淋巴细胞、嗜酸粒细胞浸润；部分小鼠 （4/10例）胃黏膜上皮局部脱失，胃小凹有成堆的中性粒细胞，4例中有2例肠上皮化生。补中益气汤大剂量 （0.1 g/只）、小剂量 （0.05 g/只）组小鼠的胃黏膜上皮损伤、固有腺体变化、炎症程度均较模型组减轻，补中益气汤大、小剂量组胃黏膜炎症程度相比模型组也有显著减轻［19］。补中益气汤能降低胃应激性溃疡的发生率和溃疡指数，降低幽门结扎胃溃疡发生率和溃疡指数，大剂量 （20 g/kg）时未见溃疡发生，能降低利血平性胃溃疡的溃疡指数，促进乙酸法胃溃疡的愈合；其机理与降低胃液分泌量、总酸排出量和胃蛋白酶排出量，抑制胃蛋白酶活性、降低胃肌张力、对胃黏膜的复健作用有关［20-21］；另外对糖尿病状态可能损害NO相关的胃中黏蛋白N-聚糖缺陷、胃黏膜屏障结构破坏、胃黏膜损伤表现出一定的治疗作用［22］。

5.1调节胃泌素/受体及一氧化氮含有量 胃泌素在消化系统起着多重作用：它既能刺激胃黏膜细胞的生长，维持黏膜的完整性 （防御作用）；又能刺激胃酸的分泌 （攻击作用）及调节胃肠运动等。其中，其中生理剂量的胃泌素主要起防御作用。胃泌素是通过胃泌素受体介导而起作用的，生理水平的NO是胃泌素介导胃黏膜防御机制的最终活性物质［23-25］。另外当结构型一氧化氮合酶 （cNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、过氧化亚硝酸 （ONOO-）处于生理水平时，对正常的免疫防御机制起重要作用，而当它们生成过多时，就会对胃黏膜造成很大的伤害［26-27］。许琦等研究者通过分离 “脾虚”大鼠胃壁细胞，建立大鼠胃壁细胞胃泌素受体放射配基结合实验，观察到脾虚大鼠胃壁细胞胃泌素受体数量和结合位点显著少于正常大鼠，但脾虚大鼠的胃泌素受体的亲和力显著升高；同时发现胃黏膜组织一氧化氮含有量低于正常大鼠。补中益气汤能上调脾虚大鼠Gas mRNA的表达，提高脾虚证大鼠血清胃泌素的含有量，上调脾虚大鼠胃泌素受体的结合位点数，升高“脾虚”大鼠胃黏膜组织中NO的含有量。推断补中益气汤可能与胃泌素受体竞争性结合，降低过高亲和力，同时一定程度升高NO的含有量，降低脾虚大鼠经胃泌素刺激后胃酸分泌的敏感性，促进胃黏膜的复健［28-35］。

5.2调节胃泌素受体后信号物质 脾虚大鼠一般伴随着胃泌素受体后细胞内信号物质的异常，补中益气汤对这些异常有一定的纠正作用：脾虚模型大鼠胃壁细胞内钙调素（CaM）及钙/钙调素依赖蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/CaM-PKⅡ）活性均明显升高［36］，经胃泌素刺激后离体胃壁细胞内的游离钙离子浓度相比正常大鼠升高［37］，补中益气汤/含药血清对其有明显的下调作用，同时补中益气汤能调节脾虚模型大鼠胃壁细胞内降低的三磷酸肌醇 （IP3）含有量［38］。

5.3抗氧化应激作用 Lee等用无水酒精灌胃（5 mg/kg体质量）复制SD大鼠急性胃黏膜损伤模型，补中益气汤水煎液在灌胃无水乙醇前2 h提前灌胃 （剂量为200、400 mg/kg体质量），能明显降低大鼠胃黏膜损伤指数，具有保护乙醇诱导的急性胃损伤的作用，认为其机制与增强抗氧化应激能力有关［39］。

5.4其他调节作用 刘晓玲等研究表明补中益气汤可提高脾虚大鼠消炎痛攻击后表皮生长因子受体 （EGFR）蛋白表达，上调胃黏膜丝裂原细胞外信号调节激酶 （Mek）mRNA和细胞外信号调节激酶（Erk）mRNA表达水平，激活MEK/ERK信号转导途径，提高黏蛋白5AC（MUC5AC）表达，上调三叶因子1（Tff1）mRNA和蛋白表达，提高前列腺素E2（PGE2）含有量，从而保护胃黏膜［40-44］。补中益气汤能降低脾虚动物胃黏膜细胞高表达的B淋巴细胞瘤-2基因 （Bc1-2）和脂肪酸合成酶 （FAS），抑制它们对细胞的凋亡作用，保护胃黏膜［45］；降低消化性溃疡患者血浆过高的内皮素 （ET）含有量［46］；对胃黏膜细胞能量代谢的ATP-Na+-K+-Mg2+-ATPase-ADP系统和ADP-腺苷酸环化酶-cAMP系统有调节作用［47］。

胃肠病患者众多，而胃肠疾病的原因甚为复杂，中枢

神经系统、肠神经系统、胃肠激素、Caja1间质细胞、幽门螺杆菌感染以及肠道菌群失调皆与胃肠疾病有很大的关系。补中益气汤在临床上治疗胃炎、胃溃疡、便秘、腹泻、功能性消化不良以及结肠炎等都颇有疗效，但对于相应的实验研究和机制探索，还相对较少。深入、系统地研究补中益气汤的现代药理、作用机制及其物质基础对于阐释中医配伍理论、发现补中益气汤的新药效、新用途、开发新中成药以及创制新药具有重要意义。

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R285.5

A

1001-1528（2016）06-1360-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2016.06.032

2015-10-29

上海中医药大学校内预算项目 （2014YSN09）；国家自然科学基金资助项目 （81573862）

李 强（1989—），男，硕士生，从事方剂配伍理论及配伍规律研究。Te1：18721851931，E-mai1：1iqiangsty@126.com

陈少丽 （1980—），女，博士，讲师，从事方剂配伍理论及配伍规律研究。Te1：13795464722，E-mai1：sharpren@ 163.com

都广礼 （1969—），男，博士，教授，从事方剂配伍理论及配伍规律研究。Te1：13916195505，E-mai1：duguang1i2002@ 126.com