儿童紫癜性肾炎研究进展

庄 媛 毛晓燕 综述，周太光 审校

（西南医科大学附属医院儿一科，四川泸州 646000）

儿童紫癜性肾炎研究进展

庄 媛 毛晓燕 综述，周太光 审校

（西南医科大学附属医院儿一科，四川泸州 646000）

紫癜性肾炎；机制；儿童

过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura，HSP）是儿童时期最常见的以系统性小血管炎为基本病理改变的疾病，其临床表现以非血小板减少性紫癜、关节肿痛、腹痛、便血以及肾脏损害为主，也可并发心律失常、心肌炎、肺出血、颅内出血、睾丸炎等。消化道损害主要决定HSP患儿近期预后，而肾脏损害对患儿远期预后起决定作用。由过敏性紫癜引起的肾损害称为紫癜性肾炎 （Henoch-Schönlein purpura nephritis，HSPN）。大部分HSPN患儿预后良好，但少部分患儿可出现肾功能不全，甚至发展为终末期肾病，影响患儿生存质量。因此，有必要就HSPN的流行病学、病因学、发病机制、危险因素及预后方面的研究进行回顾和总结。

1 流行病学

HSP以 2～10岁多见[1]，常发生在秋、冬季。国外统计HSP每年的发病率约在10～30/10万[2]。Kawasaki等[3]对22年中日本儿童的研究显示HSPN平均年发病率为（3.6±1.0）/10万。由于HSPN诊断标准不同，导致HSPN的发病率相差甚远，若以HSP患儿的尿常规检查异常为诊断HSPN的标准，国内报道肾损害率为30%～60%[4]；若以尿微量蛋白指标异常为诊断标准，有报道肾损害率可达80.43%[5]；若以HSP患儿肾活检的病理改变为准，则几乎每个HSP患儿都有一定的肾脏损伤[6]。

2 病因学

病因复杂，致病因素可能有感染、药物、食物过敏等[7]。但目前研究主要集中在感染和遗传学方面，考虑可能为抗原刺激易感个体产生的免疫介导的血管炎。

2.1 感染

有研究发现呼吸道病原体、肠道病原体，如链球菌、腺病毒、合胞病毒及流感病毒、幽门螺杆菌与HSPN相关，提示HSPN可能由潜在的感染触发[8-9]，国外报道显示HSPN的感染率可达70%以上[10]。

2.2 遗传学

国内外研究均显示HSPN的发病具有一定遗传倾向。Tabel等[11]研究报道IL-8基因上3′端2767（G/A）位点多态性与HSPN发生有关联，肾脏损害发生率、肌酐水平及尿蛋白程度与A等位基因出现频率呈正比。目前尚未发现某个特定基因与之相关联。

3 发病机制

3.1 IgA1糖基化异常

在HSPN和IgA肾病（IgAN）的研究中发现，二者均可合成及分泌不含β1-半乳糖基的IgA1[12]，导致IgA1的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）暴露成为终端的多聚糖，成为新抗原刺激机体产生对抗GalNAc的抗体引发自身免疫反应。目前多认为HSPN与免疫复合物及激活的补体沉积于肾小球系膜有关。最近研究[13]认为IgA1糖基化异常可能是引发HSPN的主要病理基础：①沉积在肾小球系膜区的半乳糖缺乏IgA1免疫复合物激活补体系统，如旁路途径及凝集素途径。②沉积在肾小球系膜区的半乳糖缺乏IgA1免疫复合物在引起系膜细胞增殖、细胞基质增多、以及炎症细胞的招募中发挥了关键作用。

3.2 T淋巴细胞异常

在对辅助性T细胞（Th）参与HSPN发病机制的研究中发现Th1/Th2免疫细胞失衡[14]，Th2免疫细胞过度活化已成为共识。Th2优势活化后将导致IL-4、IL-6、IL-10等细胞因子增多，促B淋巴细胞大量增殖分化成为浆细胞并分泌抗体，形成大量循环免疫复合物沉积在血管壁和肾小球基底膜上，引起组织损伤。

3.3 炎症介质

目前，炎症介质在过敏性紫癜发病中的作用引起广大医学研究者的重视。研究发现肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可改变肾脏的血流动力学、抑制内皮细胞的生长及诱导细胞凋亡，在肾脏损伤组TNF-α水平显著高于无肾脏损害组，一定程度上可反映肾损害程度[15]。作为唯一对血管形成具有特异性的血管内皮生长因子（VEGF）和可导致内皮细胞损害的一氧化氮（NO）在肾脏损害患儿组血清中二者水平显著高于无肾脏损害组，表明VEGF、NO参与了HSPN的病理过程[16]。目前认为最有价值的内皮细胞损伤标志物血栓调节蛋白（TM）和血管性假血友病因子（vWF）在HSPN患儿急性期血浆水平较非肾脏损伤组及健康对照组升高，证实了二者参与了HSPN的发病过程[17]。近年发现具有抗炎、抗纤维化、保护微循环作用的松弛素（RLX），其在血清及肾组织水平与临床尿蛋白程度、肾病理损伤程度呈正相关[18]。

3.4 凝血与纤溶系统

在HSPN急性期中，T细胞活化后可致单核-巨噬细胞激活而释放出促凝物质，其与活化后的白细胞及系膜细胞释放的白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）均能激活外源性凝血系统，而肾小球内免疫复合物沉积可通过激活补体系统，使得血管内皮细胞受损并暴露出内皮下胶原纤维，进而使内源性凝血系统激活，促使凝血反应发生，并由此引起继发性纤溶系统的激活，促进纤维蛋白原（FIB）降解生成纤维蛋白原降解产物（FDP）、D-二聚体（D-dimer）等，引起抗凝、抗血小板聚集及血管通透性增高、凝血与纤溶系统紊乱[19]。

3.5 氧化与抗氧化系统

HSPN急性期中单核-巨噬细胞、多形性白细胞等其他炎症细胞激活时可释放出氧化应激产物[20]，同时沉积在血管壁及肾小球基底膜上的免疫复合物以及活化的补体均使自由基连锁反应激发，增强了脂质过氧化能力而降低了抗氧化机能，使炎性反应放大[15]。

4 HSPN危险因素、预后

4.1 HSPN危险因素

国外回顾性研究发现，约85%HSP患儿出现血尿或蛋白尿发生在病程的4周内，91%发生在病程的6周内，97%发生在病程的6个月内[21]。目前国内外已对HSPN发生的危险因素做了多项研究。有研究认为持续的皮疹、严重的腹部症状、年龄较大的儿童是HSPN的危险因素[22]。在一项对107例HSP患儿进行至少6个月的随访研究发现，年龄较大儿童、高血清IgA水平、低补体C3水平、阴囊受累是HSPN相关危险因素[23]。因此临床上需对持续出现紫癜、合并严重腹部症状、年龄较大儿童需密切随访至少6月。

4.2 HSPN预后

肾活检是确定肾脏受累的金标准。国际小儿肾脏病研究组（ISKDC）根据肾小球受损程度、结合临床表现及预后将肾小球病理改变进行分类。国外一项对HSPN患者进行平均5.2年的长期随访研究显示，临床表现重、治疗1年时尿蛋白量仍较重及肾活检病理分级Ⅲ级～Ⅴ级者预后较差，提示治疗1年时的尿蛋白量、肾活检ISKDC分级是判断预后的两个重要因素[24]。肾小管病理变化是肾脏疾病慢性化的重要因素之一，而长期蛋白尿可导致肾小管退行性病变发生及间质纤维化[25]，因此对临床上出现尿蛋白程度较重的患儿必要时尽早进行肾活检。

5 展望

近年来对HSPN早期诊断的敏感实验室指标的研究日益受到关注。方永光[26]报道了尿液中尿内皮生长因子、尿转铁蛋白、尿视黄醇结合蛋白（RBP）可作为早期肾损害尿中敏感指标，黄赛平[27]报道了血清可溶性血管细胞黏附因子 1（sVCAM-1）、中性粒细胞明胶酶相关运载蛋白（NGAL），血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cystain-C）可作为早期肾损伤的血清学的敏感指标。随着分子蛋白组学研究进展，HSPN早期损伤标志物的不断发现，有助于HSPN的诊断水平提高、尽早治疗，改善预后。

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（2015-12-21收稿）

R725.9

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.030

庄 媛（1990-），女，硕士生。E-mail：1246379847@QQ.com