重组人白介素11联合传统含漱液防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的疗效观察

罗鹏辉，毛艳，李黎，莫敦昌，吴美华，湛永滋，覃美玉，黄昌杰

(广西医科大学第三附属医院肿瘤科，广西 南宁 530031)

重组人白介素11联合传统含漱液防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的疗效观察

罗鹏辉，毛艳，李黎，莫敦昌，吴美华，湛永滋，覃美玉，黄昌杰

(广西医科大学第三附属医院肿瘤科，广西 南宁 530031)

目的 探讨重组人白介素11(rhIL-11)联合传统含漱液在鼻咽癌放射性口腔黏膜炎防治中的应用效果。方法将2011年8月至2015年12月在广西医科大学第三附属医院肿瘤科确诊的150例鼻咽癌(中国2008分期Ⅲ～Ⅳa期)患者采用随机数表法分为观察组和对照组，每组75例。所有患者采用调强放疗联合奈达铂同步化疗。观察组应用rhIL-11与传统含漱液(碳酸氢钠、利多卡因、地塞米松混合液)交替含漱，对照组仅用传统含漱液单纯含漱，含漱从放疗开始至放疗结束。放疗过程中每天记录两组患者放射性口腔黏膜炎的分级。结果Ⅰ～Ⅳ级放射性口腔黏膜炎发生率观察组分别为6.8%、50.0%、37.8%、5.4%，对照组分别为1.4%、32.4%、54.9%、11.3%，观察组严重(Ⅲ、Ⅳ级)放射性口腔黏膜炎发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。Ⅰ～Ⅳ级放射性口腔黏膜炎出现时间观察组分别在放疗（13.2±8.1)d、(22.2±7.1)d、(28.2±4.7)d、(34.6±2.1)d，对照组分别在放疗(10.2±8.3)d、(16.5±7.6)d、(20.9±4.3)d、(28.7±2.6)d，随着放疗时间延长，放射性口腔黏膜炎逐渐加重，观察组各级放射性口腔黏膜炎出现的时间均比对照组晚，差异均有统计学意义(P＜0.05)。Ⅰ～Ⅳ级放射性口腔黏膜炎持续时间观察组分别为(23.2±8.3)d、(15.2±5.1)d、(10.7±4.8)d、(5.2±2.3)d，对照组分别为(18.2±8.6)d、(21.5±6.0)d、(15.9±6.3)d、(7.2±2.6)d，严重放射性口腔黏膜炎(Ⅲ、Ⅳ级)持续时间观察组均比对照组短，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论rhIL-11联合传统含漱液能明显降低鼻咽癌严重放射性口腔黏膜炎发生率，推迟放射性口腔黏膜炎的发生时间，缩短严重放射性口腔黏膜炎持续时间，在鼻咽癌放射性口腔黏膜炎防治中起到明显的作用。

重组人白介素11；含漱液；鼻咽癌；放射性口腔黏膜炎

无论是放射治疗发展初期的二维放疗，还是精确治疗时代的调强放疗，放射性口腔黏膜炎(radiation-induced oral mucositis，RTOM)是鼻咽癌同步放化疗过程中100%会出现的副反应，不可避免，甚至严重时需中断放疗，影响患者的生活质量、肿瘤的治疗效果和疾病的预后[1-3]。然而，目前放射性口腔黏膜炎无理想的防治方法，因此探索针对放射性口腔黏膜炎的防治方法具有重要临床意义。放射性口腔黏膜炎发病过程涉及放射线直接作用、氧化应激、转录因子激活、病原微生物繁殖、促炎症因子释放等多种因素。因此精确放疗、黏膜保护剂应用、止痛、营养、抗炎等在放射性口腔黏膜炎防治中均有一定作用，但无法有效避免严重放射性口腔黏膜炎发生及短时间将其治愈[4]。重组人白介素11(recombinant human interleukin-11，rhIL-11)是一种多效性细胞因子，具有抑制炎症反应、抑制自身免疫、保护黏膜上皮、增强白细胞抗感染能力等多方面作用。已有少量小样本的临床研究数据证实rhIL-11具有防治放射性口腔黏膜炎的作用[5]，但缺少更多大样本、可靠的临床研究数据，因此我们通过较大样本的随机对照研究探讨rhIL-11在鼻咽癌放射性口腔黏膜炎防治中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2011年8月至2015年12月在广西医科大学第三附属医院肿瘤科住院的150例中国2008分期Ⅲ、Ⅳa期的鼻咽癌患者采用随机数表法分为观察组和对照组，每组75例，因治疗过程中观察组出现1例Ⅳ度骨髓抑制，对照组出现2例Ⅳ度骨髓抑制、1例重症肺炎、1例吞咽困难导致放化疗暂停，被剔除研究，进入结果分析共145例，观察组74例，对照组71例。所有入组患者年龄20～60岁，无需要治疗的合并症，PS评分0～1分，经鼻咽部活检或颈部淋巴结切除活检明确病理诊断，经鼻咽部及颈部MRI、胸片、腹部B超、骨ECT检查确定分期，按鼻咽癌中国2008分期进行TNM分期。两组患者的年龄、性别、病理、分期比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的临床资料比较

1.2 治疗方案

1.2.1 同步放化疗 两组鼻咽癌患者均采用同步放化疗(直线加速器6MV光子线调强放疗、奈达铂40 mg/m2·周同步化疗)。鼻咽部放疗剂量70～74 Gy；颈部放疗剂量60～70 Gy，每次213 cGy，每周5次。

1.2.2 防治放射性口腔黏膜炎的含漱液 观察组含漱液：0.9%生理盐水100 mL中加1.5 mg rhIL-11(巨和粒，山东齐鲁制药有限公司，每瓶1.5 mg)，保存于冰箱2℃～8℃冷藏；对照组含漱液：碳酸氢钠250 mL中加地塞米松1.5 mg、利多卡因10 mL，常温保存。用法：混匀后含漱，每次25mL，4次/d(三餐前、睡前)，每次含30min，从放疗开始到放疗结束，含服半小时后进食或饮水。

1.3 RTOM评估标准 采用美国肿瘤放射治疗学组(RTOG)的急性放射性口腔黏膜损伤分级标准评估放射性口腔黏膜炎。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，两样本均数的比较采用t检验，两样本率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的放射性口腔黏膜炎发生率比较 放疗过程中观察组与对照组均出现不同程度的放射性口腔黏膜炎，Ⅰ、Ⅱ级黏膜炎发生率观察组比对照组高，Ⅲ、Ⅳ级黏膜炎发生率观察组比观察组低，两组比较差异有统计学意义(χ2=9.014，P＜0.05)，见表2和图1。

表2 两组患者的放射性口腔黏膜炎发生率比较[例(%)]

图1 两组Ⅰ～Ⅳ级放射性口腔黏膜炎发生率比较

2.2 放射性黏膜炎出现时间比较 两组患者随着放疗时间延长，放射性口腔黏膜炎逐渐加重，观察组各级放射性口腔黏膜炎出现的时间均比对照组晚，差异有统计学意义(P＜0.05)，见图2、表3。

图2 两组放射性口腔黏膜炎出现时间比较

表3 两组放射性口腔黏膜炎出现时间比较(±s，d)

表3 两组放射性口腔黏膜炎出现时间比较(±s，d)

组别 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级观察组(n=74)对照组(n=71) t值P值13.2±8.1 10.2±8.3 4.152 0.002 22.2±7.1 16.5±7.6 3.735 0.000 28.2±4.7 20.9±4.3 4.936 0.013 34.6±2.1 28.7±2.6 5.182 0.000

2.3 放射性黏膜炎持续时间比较 观察组Ⅰ级放射性黏膜炎持续时间比对照组长，Ⅱ～Ⅳ级放射性口腔黏膜炎持续时间比对照组短，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表4、图3。

表4 两组放射性口腔黏膜炎持续时间比较(±s，d)

表4 两组放射性口腔黏膜炎持续时间比较(±s，d)

组别 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级观察组(n=74）对照组(n=71) t值P值23.2±8.3 18.2±8.6 3.393 0.001 15.2±5.1 21.5±6.0 8.567 0.000 10.7±4.8 15.9±6.3 6.389 0.000 5.2±2.3 7.2±2.6 3.896 0.000

图3 两组放射性口腔黏膜炎持续时间比较

3 讨论

鼻咽癌是我国华南地区常见恶性肿瘤，全球鼻咽癌高发区也位于我国华南地区，因此开展关于鼻咽癌研究具有重要的意义。鼻咽部结构复杂、毗邻器官多、手术困难，随着精确放疗广泛应用于临床以来，放射治疗让病变局限于头颈部的鼻咽癌患者得到根治，成为鼻咽癌的主要治疗方式。

放射治疗是采用X线等放射线治疗肿瘤，放射线杀灭肿瘤的同时，也对鼻咽周围正常组织产生副反应，放射性口腔黏膜炎是鼻咽癌根治性放疗中最常见的急性副反应[6]，轻微的口腔黏膜炎让患者产生不适，严重的可导致患者无法进食、口腔黏膜病原菌感染、吞咽困难等，甚至暂停放疗，影响治疗效果和患者的预后。针对鼻咽癌的放疗方式有多种，放射性口腔黏膜炎的严重程度也存在差异。常规放疗中34%左右的患者会出现Ⅲ级以上放射性口腔黏膜炎，分割照射时发生率高达56%以上，同步放化疗高达90%[7-8]。即使调强放疗广泛应用于临床以来，使放射性口腔黏膜炎减轻，但是也无法避免，因此寻找有效预治放射性口腔黏膜炎的方法十分重要。

放射性口腔黏膜炎的产生是一个逐渐发展的过程。首先，放射线直接损伤口腔黏膜细胞，随着放疗剂量增加，逐渐出现口腔黏膜的血管破坏、口腔黏膜供血不足、口腔内环境改变、致病菌侵入口腔黏膜，最后炎症反应产生[8-9]。放疗期间如不处理好放射性黏膜炎，可导致放疗中断，降低患者生活质量，影响放疗效果和肿瘤患者的预后[8-9]。本研究入组150例患者中有5例因严重不良反应被剔除实验，其中就有1例因为出现严重的放射性口腔黏膜炎，导致吞咽困难、无法进食而中断放疗。

黏膜损伤的修复取决于黏膜细胞的生长繁殖速度和黏膜的血液供应[10]。rhIL-11是源于骨髓基质细胞的多效能细胞因子，对放射线等多种原因导致的肠道黏膜损伤有保护和治疗作用，加速肠道黏膜损伤再修复[11]。口腔黏膜与肠道黏膜有相同的再生能力，增殖快、自我更新能力强。Sonis等[12]研究证实rhIL-11能减少促炎症因子释放、促进口腔黏膜上皮修复。Prasad等[13]研究发现IL-11可能在免疫应答的调节中起重要作用，通过减少促炎症细胞因子的释放，降低口腔组织的损伤。基于这些基础研究，我们将晚期鼻咽癌患者在同步放化疗过程中，用rhIL-11联合传统含漱液或单纯传统含漱液口腔含漱，观察、对比放射性口腔黏膜炎发生、发展过程，结果发现：相对于单纯传统含漱液含漱，rhIL-11联合传统含漱液能明显降低晚期鼻咽癌同步放化疗过程中Ⅲ、Ⅳ级放射性口腔黏膜炎的发生率(54.9%、11.3%和37.8%、5.4%，P＜0.05)，使Ⅰ～Ⅳ级放射性口腔黏膜炎的出现时间推迟(P＜0.05)，Ⅲ、Ⅳ级放射性口腔黏膜炎持续时间缩短(P＜0.05)，表明rhIL-11联合传统含漱液能对晚期鼻咽癌同步放化疗过程中出现的放射性口腔黏膜炎有预防和治疗作用。

总之，我们的研究表明在调强放疗基础上，rhIL-11与传统含漱液(碳酸氢钠、利多卡因、地塞米松混合液)交替含漱比单纯传统含漱液含漱能减轻鼻咽癌同步放化疗过程中出现的放射性口腔黏膜炎。但是放射性口腔黏膜炎产生机制复杂，无法完全避免严重放射性黏膜炎的产生及发生后快速有效的治愈，我们需要从多渠道寻找防治方法，如降低口腔黏膜受照射的放射剂量、提高口腔黏膜对放射性的耐受性、减少口腔黏膜与病源微生物接触的机会、促进炎症的修复等，才可能更有效的防治放射性口腔黏膜炎、减轻患者痛苦、提高治疗效果。再者，目前缺乏有效评价放射性口腔黏膜炎严重程度的指标，胡正清等[14]在研究中发现鼻咽癌患者放疗过程中C反应蛋白水平随放疗剂量增加而不断升高，认为可考虑用C反应蛋白作为放射性口腔黏膜炎动态检测血清指标，但需在以后的工作中进一步开展基础实验和大样本的临床试验予以验证。

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Efficacy of recombinant human interleukin 11 and traditional mouthwash in prevention and treatment of radiation-induced oral mucositis in patients with nasopharyngeal carcinoma.

LUO Peng-hui,MAO Yan,LI Li,MO Dun-chang,WU Mei-hua,ZHAN Yong-zi,QIN Mei-yu,HUANG Chang-jie.Department of Oncology,the Third Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530031,Guangxi,CHINA

Objective To study the role of recombinant human interleukin 11(rhIL-11)and traditional mouthwash in prevention and treatment of radiation-induced oral mucositis in patients with nasopharyngeal carcinoma(NPC).MethodsOne hundred and fifty patients with stageⅢ-Ⅳa NPC(Chinese 2008 Staging System)were randomly divided into study group(n=75)and control group(n=75)by random number table,who were diagnosed in the Department of Oncology of the Third Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from August 2011 to December 2015.All pa-tients received intensity-modulated radiotherapy and nedaplatinum chemotherapy.From the beginning to the end of radiotherapy,the study group applied rhIL-11 and traditional mouthwash(sodium bicarbonate,lidocaine and dexamethasone mixture)to gargle alternately,and the control group used traditional mouthwash only.The classification of radiation-induced oral mucositis in the process of radiotherapy was recorded every day.ResultsThe incidence of stageⅠ-Ⅳradiation-induced oral mucositis in the study group were 6.8%,50.0%,37.8%,5.4%,respectively,which in the control group were 1.4%,32.4%,54.9%,11.3%respectively.The incidence of serious radiation-induced oral mucositis(Ⅲ,Ⅳ)were significantly lower in the study group than the control group(P＜0.05).In the study group,the time of stageⅠ-Ⅳradiation-induced oral mucositis were in the radiation of(13.2±8.1)d,(22.2±7.1)d,(28.2±4.7)d,(34.6±2.1)d,which were in the radiation of(10.2±8.3)d,(16.5±7.6)d,(20.9±4.3)d,(28.7±2.6)d in the control group.As the radiotherapy time extended,radiation-induced oral mucositis aggravated gradually,and the time of all stages of radiation-induced oral mucositis in study group was significantly later than that in control group(P＜0.05).In the study group,the duration of stageⅠ-Ⅳradiation-induced oral mucositis were(23.2±8.3)d,(15.2±5.1)d,(10.7±4.8)d,(5.2±2.3)d,which in the control group were(18.2±8.6)d,(21.5±6.0)d,(15.9±6.3)d,(7.2±2.6)d.The duration of serious oral mucositis(Ⅲ,Ⅳ)in the study group were significantly shorter than that in the control group(P＜0.05).ConclusionrhIL-11 combined with traditional mouthwash could significantly reduce the incidence of serious radiation-induced oral mucositis in patients with NPC,delay the occurrence of radiation-induced oral mucositis,and shorten the duration of severe radiation-induced oral mucositis,which plays a significant role in prevention and treatment of radiation-induced oral mucositis in patients with NPC.

Recombinant human interleukin 11;Mouthwash;Nasopharyngeal carcinoma;Radiation-induced oral mucositis

R739.63

A

1003—6350（2016）24—3997—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.24.013

2016-06-01)

广西科学研究与技术开发计划基金（编号：14124004-1-21）。

黄昌杰。E-mail：luopenghui2014@sina.com