光动力疗法联合抗血管内皮生长因子药物治疗脉络膜新生血管的进展

刘　洋，黎　蕾



光动力疗法联合抗血管内皮生长因子药物治疗脉络膜新生血管的进展

刘洋，黎蕾

脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)是多种眼底病致盲的主要原因，好发于黄斑区，严重影响中心视力。CNV常用治疗包括相对选择性治疗——光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)、选择性治疗——抗血管内皮生长因子(anti-vascular endothelial growth factor, VEGF)药物。但PDT治疗后视力不提高，还可上调VEGF的表达、继发炎症反应；抗VEGF药物需多次注射以维持疗效，进而带来不良反应的风险和经济负担。目前，PDT联合抗VEGF药物治疗CNV在基础与临床研究方面均取得一定进展，使得联合疗法成为CNV治疗的选择之一。为了减少治疗后的不良反应，实施联合疗法时是否变更PDT治疗参数需要进一步研究。

脉络膜新生血管；光动力疗法；抗血管内皮生长因子；联合治疗

引用：刘洋，黎蕾.光动力疗法联合抗血管内皮生长因子药物治疗脉络膜新生血管的进展.国际眼科杂志2016;16(11):2048-2052

0　引言

脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)是多种眼底病致盲的主要原因。CNV好发于黄斑区，主要是来自脉络膜的血管穿过Bruch膜进入视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)或神经上皮下，由于其管壁结构不良，通透性极高，易引起出血或渗出，最终形成盘状瘢痕，严重影响中心视力[1]。CNV最常见于渗出型老年性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)和病理性近视。在50岁以上的CNV患者中，渗出型AMD致盲率占AMD的80%～90%[2]，随着社会老龄化进程加剧，估计至2020年，全球约有750万65岁以上老年人因AMD而失明[3]。我国人口老龄化问题正在加剧，CNV逐渐成为我国新产生盲人的主要原因[4]。50岁以下CNV患者中，病理性近视占62%[5]，我国是近视大国，近视患者超过3亿，其中病理性近视有1000万[6]，5%～10%的病理性近视最终会发生CNV[7-8]，造成中心视力丧失[9]。因此CNV致盲正越来越成为突出的公共卫生问题。组织病理学研究发现CNV有两个组成部分[10]：血管成份和血管外成份，血管成份是主要部分，血管外成份包括炎症细胞和间质细胞。

临床上采用的CNV治疗方法中对两种成份非选择性的激光光凝、经瞳孔温热疗法和视网膜下CNV剥除术，由于可造成邻近脉络膜和视网膜的损伤，只能用于特定的病例。针对CNV中血管外成份的治疗主要是皮质类固醇激素，一般与其它方法联合应用。针对CNV中血管成份的治疗包括：相对选择性治疗——光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)、选择性治疗——抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)药物，两者通过不同的机制抑制血管成份。对血管成份的抑制，不仅能降低出血和渗出的风险，而且能降低血管外成份中其它类型细胞侵入引起炎症和瘢痕的风险。

1　治疗机制

1.1光动力疗法机制2000年美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准Verteporfin PDT用于治疗CNV。PDT治疗CNV的机制是：光敏剂Verteporfin在血流中与低密度脂蛋白结合，相对选择性地积聚在富含低密度脂蛋白受体的新生血管内皮细胞中，通过特定波长(689nm)激光照射，在氧存在的情况下，通过Ⅰ型和Ⅱ型光化学反应产生具有细胞毒作用的单线态氧等活性氧(reactive oxygen species, ROS)，直接杀伤新生血管内皮细胞，启动凝血机制，促进血栓形成[11]。因而PDT可以相对选择性地封闭CNV的血管成份，而其上的Bruch膜、RPE和视网膜神经上皮层等邻近组织很少受影响。

理想的PDT作用是使新生血管内皮细胞凋亡而不致坏死，从而不引起明显的炎症反应，而研究表明：光敏剂激活后的反应除了与光敏剂的特性、光敏剂在亚细胞器上的定位和靶细胞类型有关外，还与PDT治疗参数的大小(包括光敏剂剂量和激光流量)密切相关，随着PDT治疗参数的增加，从细胞凋亡过渡到细胞坏死[12]。在中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy, CSC)和息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)的PDT治疗中发现：采用标准剂量的光敏剂加上标准流量的激光，可能产生并发症；而采用降低光敏剂剂量或激光流量的方法，预后较好[13-14]。

PDT抑制CNV渗漏和稳定视力的疗效已被多个大规模临床研究[15-17]证实，但是很少有治疗后患者视力提高的报道，原因可能是目前的常规PDT治疗后对邻近组织特别是视网膜色素上皮层的损伤，并且这些损伤是剂量依赖性的；还可能与PDT治疗后急性炎症反应，如白细胞浸润，炎症因子单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein, MCP)1、白细胞介素(interleukin, IL)1β、IL-6等分泌的增加[18]，多次治疗后可致瘢痕形成。另外许多研究显示：PDT治疗时直接耗氧，或间接由于治疗后激光照射区域脉络膜的低灌注，造成局部组织缺氧，继而VEGF等上调[19-20]，可能是治疗后CNV容易复发、需要多次治疗的主要原因[21]。

1.2 PDT参数的改良理想PDT疗法是最大程度的增强封闭异常血管的作用，同时减少对正常组织的影响。通过改变PDT治疗参数可以产生改良的PDT作用。曾有文献报道通过缩短光敏剂注射时间，提高目标治疗部位的生物分布浓度，以期提高疗效，但发现该疗法明显降低了视网膜敏感度，长期观察可发现RPE细胞受损[22-23]。目前，临床常见PDT治疗参数的改变主要是降低剂量(涉及光敏剂剂量和激光流量)。常见的降低激光流量的方案主要有两种，其一是缩短曝光时间，其二是降低激光功率但维持标准的曝光时间。临床降低激光流量PDT常用于CSC的治疗，包括1/2流量[24]、1/4流量[25]等；改变光敏剂剂量也是常用的方法，包括1/2剂量[26]、1/3剂量[27]等；也可以同时改变激光流量及光敏剂剂量，如1/2流量联合1/2剂量等[28]。另外，在PCV的PDT治疗中，降低激光流量(1/2流量)，1a和2a的结果显示可以有效地提高和维持视力[29-30]。但是目前针对CNV的单独PDT治疗，还没有改良PDT参数的报道。

1.3抗血管内皮生长因子药物作用机制近年来研究发现[31]： VEGF分子家族有7个成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盘生长因子，其中VEGF-A是CNV等新生血管生成启动过程中的关键选择性生长因子，VEGF-A与其特异性受体结合后具有刺激血管内皮细胞增殖和提高血管通透性的功能[32]。研究显示抗VEGF药物在治疗CNV方面具有抑制CNV生长和渗漏、减轻视网膜水肿、提高视力的作用。该类药物包括：bevacizumab、pegaptanib、ranibizumab、aflibercept、康柏西普。Bevacizumab是美国FDA于2004-02批准的首个抗VEGF抗体药物，为人源化的抗VEGF的单克隆抗体，早期用于结直肠癌的治疗，后引入CNV的治疗，研究表明bevacizumab可以抑制异常血管的渗漏，降低视网膜厚度，提升视力，但缺乏大规模的临床试验[33]； pegaptanib 是VEGF异构体165拮抗剂，于2004-12被美国FDA批准用于渗出型CNV的治疗，可以抑制新生血管生长，但临床疗效相对较差；ranibizumab是人源化的抗VEGF的单克隆抗体的活性片段[34]，于2006-06被被美国FDA批准用于CNV的治疗,可以结合阻滞VEGF异构体，减少新生血管的渗透性并抑制CNV生长；aflibercept是人胞外结构域VEGF受体1、2和人IgG FC片段的重组融合蛋白[35]，于2011-11上市，能广谱作用于VEGF家族，降低血管通透性，抑制CNV生长；康柏西普是中国自主研发的首个用于眼部的抗VEGF药物[35]，是中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的重组融合蛋白，由人血管内皮生长因子VEGF受体1中的免疫球蛋白样区域2和VEGF受体2中的免疫球蛋白样区域3和4，与人免疫球蛋白FC片段经过融合而成，能够结合VEGF-A所有亚型、VEGF-B及胎盘生长因子，研究表明玻璃体腔注射康柏西普可以治疗渗出型AMD，有效提高视力；我国SFDA也分别于2011年和2013年批准ranibizumab和康柏西普用于治疗渗出型CNV。这些药物在多个多中心临床试验[36-38]或个案报道中证实有抑制CNV、稳定或提高渗出型AMD患者视力的疗效[39-42]。

抗VEGF抗体虽可短时间内阻止CNV继续生长，但已经存在的异常新生血管不会消退；另外，临床观察表明：视力提高与给药频率有关，需要进行频繁的眼内注射，间隔时间不超过2mo[43]。频繁用药，增加了玻璃体腔注射并发症发生及药物本身引起全身和局部副作用的风险[44]，会给医疗机构增加大量的工作；其累积治疗费用相当高昂，也会给患者和社会造成巨大的经济负担。

1.4联合治疗机制CNV的发生发展类似其它血管新生(angiogenesis)，是由促血管新生因子和抗血管新生因子参与、存在着反馈和控制机制，调节不同因子之间的相互作用，涉及发生、发展和存活的一个多阶段复杂过程。单一治疗方法往往不能完全抑制CNV的发展。两种或两种以上方法的联合治疗由于针对CNV的不同组成成份，可能同时抑制血管新生、炎症和纤维化；或通过不同的机制针对同一组份，理论上能提高总的疗效；而且由于每一种方法的剂量相对降低并且副作用不重叠，能减轻不良反应。

2　联合治疗研究

2.1体外实验和动物实验Zuluaga等[45]进行了鸡胚尿囊素膜的相关实验，通过PDT制造缺血再灌注模型，诱发尿囊素膜在PDT照射部位产生新生血管，运用抗VEGF处理，观察抗VEGF中和PDT诱发VEGF表达上调的反应，结果发现抗VEGF可以明显抑制PDT后VEGF上调诱发的新生血管。Wang等研究采用脂质体包裹我国自主研制的光敏剂(福大赛因)靶向光动力疗法联合抗-VEGF药物(索拉非尼)对于HUVEC细胞和大鼠CNV模型具有治疗作用，而对正常ARPE-19细胞和大鼠视网膜是安全的[46]。

2.2临床研究

2.2.1适应证目前PDT联合抗VEGF药物疗法主要用于息肉样脉络膜血管病变PCV的治疗,也可用于AMD的治疗。

2.2.2疗效

2.2.2.1标准剂量的联合治疗EVEREST试验是一项多中心随机对照临床试验，比较单纯PDT、ranibizumab与PDT联合,ranibizumab疗法对PCV的疗效，随访6mo，结果显示在病灶回退、BCVA提升等方面，单纯PDT和联合治疗组差异无统计学意义，但优于单纯ranibizumab[47]。Lee等[48]比较了PDT单纯治疗或联合bevacizumab治疗PCV随访了24mo的结果，发现联合疗法优于单纯PDT治疗，联合组视力提升更加明显。

研究表明PDT和抗VEGF药物的联合应用较单独应用能提高AMD的疗效并减少治疗次数：一项为期2a的PDT联合ranibizumab治疗AMD的Ⅰ/Ⅱ多中心随机单盲对照临床试验结果显示：联合治疗效果优于单独PDT治疗(患者视力稳定或提高，CNV病灶生长和渗漏减轻，PDT再次治疗的次数减少)[49-50]。Rishi等[51]报道了PDT联合ranibizumab/bevacizumab与单一疗法(PDT、ranibizumab、bevacizumab)治疗CNV的回顾研究，治疗后平均随访33mo，结果发现联合组具有更高的回退率且视力提升显著。也有不少短期随访的联合治疗研究观察到了相似的结果。国内PDT联合bevacizumab或ranibizumab治疗AMD的初步临床应用也取得了较好的疗效[52-53]。

2.2.2.2 VEGF抗体联合低剂量PDT治疗Sagong等[54]对16例PCV患者行bevacizumab联合半流量PDT治疗，治疗后随访1a的结果显示这种治疗方法能提供疗效和降低并发症。Chen等[55]将7例渗出性AMD患者分成假PDT(2例)、20% 流量PDT(2例)、40% 流量PDT(3例)分别联合0.5mg的ranibizumab注射(3 + PRN)，1a随访结果显示：20% 流量PDT的病例治疗后7d脉络膜低灌注轻微，4wk消退(阈值剂量)；40% 流量PDT的病例治疗后7d脉络膜低灌注明显，持续12mo。结论是当联合ranibizumab时，大约20% 是PDT的阈值流量，致轻微和短暂的脉络膜低灌注；40% 流量引起较持久和严重的低灌注。但尽管有低灌注，没有患眼视力下降和需要再治疗，提示较高流量的PDT还是需要的，可以减少抗-VEGF的注射次数。

有研究对初治的AMD继发CNV的患者随访1a，比较单独ranibizumab疗法和半流量PDT联合ranibizumab疗法的疗效，结果表明半流量PDT联合ranibizumab疗法与单独每月注射ranibizumab 的视力情况相当，而且联合组的ranibizumab注射次数较单一疗法组为少[56]。

一项针对AMD的1/2流量PDT联合ranibizumab的单中心、非随机、非盲、非对照的临床试验，随访2a，结果48%的患者视力稳定或提高[57]，显示这种联合治疗方法是有效的。另一项单中心、随机、双盲、对照临床试验比较了1/2或1/4流量PDT联合bevacizumab和单独bevacizumab治疗AMD，随访6mo，结果联合治疗组达到相同疗效，但治疗次数减少[58]。但是，这些研究结果是否具有普遍意义仍有待探讨。

3　展望

PDT只能封闭成熟的血管结构，而抗VEGF抗体只能抑制新生血管的进程[59]；此外由PDT诱发的缺血缺氧可以导致促血管生成因子尤其是VEGF的表达上调[60]；临床研究证明，PDT联合抗VEGF药物可以提高CNV治疗的疗效、减轻PDT的副作用、降低费用(减少抗VEGF药物用药的次数和PDT的量)。抗VEGF对血管内皮细胞有许多作用，其中之一是促进细胞增殖与生存抑制细胞凋亡，相反，抑制VEGF，可能抑制增殖促进凋亡。因此，从理论上来说，PDT与抗VEGF药物联合应用对于促进新生血管内皮细胞凋亡方面具有协同作用。

此外， CNV发生发展过程中本身有炎症反应，PDT剂量过大也会造成坏死，引起炎症，常伴有VEGF的表达上调，那么抗VEGF药物是否具有抗炎作用？有研究表明，抗VEGF可以抑制白细胞的浸润和进入视网膜内，推断抗VEGF具有抗炎的作用[61]，也有文献报道抗VEGF可有效缓解慢性炎症状态的干眼病的临床表现[62]，但也有研究表明葡萄膜炎诱发的CNV眼，球内注射抗VEGF并不能有效抗炎[63]，所以对于抗VEGF是否具有抗炎的作用还需要大量的研究来证明，如果抗VEGF可以抗炎，那么两者联合，PDT治疗后的急性炎症反应是否可以被一定程度的抑制，进而在抗炎方面起到协同作用？或者通过改良PDT参数，减少PDT后炎症反应的程度，与抗VEGF协同，进一步发挥联合疗法的优势，使不良反应最大程度地减少，这些问题都需要进一步研究。

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Yang Liu, Lei Li

Natural Science Foundation Project of Shanghai(No.12ZR1405000)

Lei Li. Department of Ophthalmology, Eye and ENT Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China. drlilei@163.com

2016-08-18Accepted：2016-10-09

•Choroidal neovascularization(CNV) is a common severe complication of ocular fundus diseases, with great potentiality to cause blindness. The treatments of CNV include photodynamic therapy(PDT) and anti-vascular endothelial growth factor(VEGF) therapy. However, PDT produces little visual benefits, and may result in ischemia, inflammatory responses, even the secondary expressions of VEGF. Anti-VEGF therapy sustained visual efficiency by repeated injections, causing economic burden and adverse effects related to injection. Recently, PDT combined with anti-VEGF therapy has progressed in laboratory and clinical research. Therefore, the combined modality therapy became one of the treatment options for CNV. In order to reduce the side effects of mono-therapy, further study is required to determine appropriate combinations and dosage.

choroidal neovascularization; photodynamic therapy; anti-vascular endothelial growth factor; combined modality therapy

上海市自然科学基金(No.12ZR1405000)

(200031)中国上海市， 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科

刘洋，在读博士研究生，研究方向：眼底病。

黎蕾，主任医师，硕士研究生导师，研究方向：眼底病.drlilei@163.com

2016-08-18

2016-10-09

Liu Y, Li L.Progress of photodynamic therapy combined with anti-VEGF for patients with choroidal neovascularization.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(11):2048-2052

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.11.16

Department of Ophthalmology,Eye and ENT Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China