骨关节炎发病机理的研究进展

张新玉(综述)， 魏 丽(审校)(上海浦东新区公利医院风湿免疫科， 上海 浦东新区 200120)



骨关节炎发病机理的研究进展

张新玉(综述)， 魏 丽(审校)
(上海浦东新区公利医院风湿免疫科， 上海 浦东新区 200120)

【关键词】骨关节炎； 炎性因子； 凋 亡

骨关节炎(osteoarthritis，OA)为一种退行性骨关节病，系由于年龄增长、肥胖、劳损、创伤、关节畸形等因素引起的关节软骨退化、关节边缘和软骨下骨反应性增生。现阶段OA的发病机制仍尚未阐明，目前普遍认为是力学和生物学因素的共同作用，其结果导致软骨细胞、细胞外基质及软骨下骨三者降解和合成失衡[1]，这种失衡与炎性因子介导、细胞凋亡和压力机制等密切相关。本文就近年来OA发病机制的最新进展做如下综述。

1 关节的构成特点与OA发病

1.1 关节囊:关节囊为纤维结缔组织膜附着于关节软骨周缘形成的囊。关节囊封闭关节腔，使之成为一个负压、含少量滑液的密闭腔隙。关节囊富有血管、神经及淋巴管，可通过滑液弥散传递等作用，不仅为关节软骨提供营养物质，也是反馈损伤信息、产生炎性因子及介导炎性反应的特定部位[2]。

OA发病过程中，关节囊的炎性病变发挥重要的作用。早期从滑膜炎性水肿、渗出等病理变化开始，引起关节周围疼痛、保护性肌痉挛，并作为关节内外异常应力转导机制的成因之一，参与形成骨赘及游离体，晚期关节囊纤维化、骨化，最终形成畸形、强直，最终关节丧失功能。

1.2 关节软骨

1.2.1 关节软骨的构成及其生物力学特性:正常关节软骨呈浅蓝白色，半透明，光滑而有光泽，具有耐磨、传导关节负荷、吸收震荡和润滑关节等功能。其基本组成成分是软骨基质和软骨细胞。软骨基质是由蛋白多糖和胶原组成，其中胶原占50%，多为Ⅱ型胶原纤维，排列规则，即由软骨下骨板向上延伸，斜向上达软骨表面，各不同方向的纤维共同组成无数个“网状拱形结构”。软骨细胞顺胶原纤维方向排列，位于其间，达软骨表面的胶原纤维平行于关节软骨呈切线方向走行，形成一切线纤维膜；蛋白多糖占30%；软骨细胞则与基质的合成、分解有关，是软骨组成中的活性成分。软骨基质的组成和排列上的拱形结构决定了软骨的生物力学特性，即是一种含孔率很高的粘弹生物质，有很好的应力适应性。

1.2.2 关节生物力学性质的改变:软骨组织较易损伤，当关节软骨受到反复的小剂量冲击或>25MPa的单次冲击均可出现不可逆性损伤。Christian[3]研究发现改变下肢负重关节的负重力学后，最终可形成OA，表明改变关节生物力学是导致OA的重要环节。国内于长隆等切除家兔内侧半月板后，改变关节正常运动轨迹，导致关节承受过于集中及过高压强的压力，导致关节软骨框架结构破坏、细胞损伤、基质合成受阻，关节软骨退变加速，最终形成OA。

2 细胞因子与OA发病

细胞因子在OA的发病过程中起着重要的作用，经实验或临床发现与OA发病有关的主要细胞因子有以下几种。

2.1 IL-1:IL-1是具有广泛生物学活性的细胞因子，是主要的促炎症分子。几乎各种有核细胞均能产生IL-1，主要是由活化的单核细胞或巨噬细胞合成和分泌。IL-l家族是1个由多分子组成的大家族，主要包括IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-18等至少十几个成员。正常关节的滑液中含有微量IL-1，其中以IL-1β为主，体外培养的正常软骨细胞和正常的滑膜组织细胞能够产生微量的IL-1β[4]。

2.1.1 IL-1对软骨细胞的影响:IL-1β能抑制软骨细胞增殖和代谢，诱导软骨细胞去分化，促进软骨基质降解[5]。Santangelo等[6]研究IL-1β在豚鼠半月板软骨中的表达，结果表明IL-1β表达数量随OA的加重而增多。Aigner等[7]报道，IL-1β可影响人软骨细胞的基因，使之发生明显变化，IL-1β自身也会出现增殖。在OA中，IL-1可抑制Ⅱ、Ⅳ型胶原纤维的合成，相反可促进Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维的合成，抑制蛋白多糖的合成，导致软骨细胞变性，抑制软骨细胞增殖。

2.1.2 IL-1导致软骨破坏的机制:IL-1在OA中引起软骨基质破坏的主要原因是IL-1对金属基质蛋白酶(MMPs)的异常调控。MMPs主要对软骨细胞外基质的主要成分Ⅱ型胶原和蛋白聚糖具有高度裂解作用，是降解细胞外基质的关键酶，对OA软骨破坏起关键性作用[8]。MMPs可以分为胶原酶(MMP-1、3、13)，明胶酶(MMP-2、9)，基质溶解酶(MMP-3、7、10、11)。Tetlon[9]等研究发现MMP-1在人OA滑膜及软骨组织中明显增高，表明MMP-1可能在软骨破坏中发现重要作用。MMP-1能直接切断对维护关节软骨完整起重要作用的Ⅱ型胶原，使其型胶原变性裂解，通过降解Ⅱ型胶原，引起关节软骨的破坏。

2.2 TNF-α:肿瘤坏死因子-α(TNF-α)来源于巨噬细胞、纤维母细胞、软骨细胞等，是软骨基质降解的重要介质，在滑膜炎中起重要作用。TNF-α与IL-1只有3%的同源性，并作用于不同的受体，但两者表现出许多相似的生物学特性，且二者均有协同作用。TNF-α可激活多型核细胞，刺激滑膜细胞的PGE2产生，增加骨、软骨的破坏。邓廉夫等研究指出，TNF-α主要促进滑膜成纤维细胞样细胞增殖功能，并增强滑膜细胞RNA的表达功能，而使滑膜组织纤维性变及滑液中细胞因子水平异常升高，从而改变关节力学特征及软骨细胞的生活微环境，因此被认为是参与OA关节软骨退变的途径之一以及导致OA的软骨破坏的机制之一。

3 基因调控与OA发病

近些年，研究者更多地关注关节软骨细胞的正常基因调控模式，这种模式的改变引起了OA的发病。miRNA广泛存在于生物的基因组，miRNA基因表达具有高度时序性和组织特异性[10]。miRNA的发现揭示了一种新的基因表达调控方式[11]。miRNA可通过调控细胞信号中某些信号分子来调节细胞代谢和发育、促进细胞增殖与分化、调控细胞凋亡。

3.1 miRNA与软骨细胞:OA与软骨细胞的分化具有十分密切的关系。研究证明了miRNA参与调控软骨细胞的分化及代谢过程。Wienholds等[12]研究发现斑马鱼胚胎时期的软骨组织特异性表达miR140。在发育时期的斑马鱼胚胎，咽弓部位高度表达10种以上的miRNA，提示miRNA可能与软骨组织密切相关。其他一些物种中同样表达miRNA，比如鸡胚、鼠胚胎发育过程中的软骨细胞。尤其在小鼠胚胎发育过程中发现了miR140在软骨组织中的特异性表达。

3.2 miRNA与OA:遍认为在OA中细胞外基质的合成与降解之间的平衡被打乱，导致软骨的退化及OA的发生。新近的研究发现miRNA与病理状态的软骨之间可能的关系给OA的病理学增加了复杂性。

Jones[13]等通过对365例OA患者软骨组织的研究，发现了16个差异表达的miRNA，这些miRNA可将OA细胞和正常软骨细胞分门别类。由于类别的不同，miRNA的基因靶向就不同，其作用的方式也不同，因此在OA的发病中发挥促进或抑制作用。前面提到miR140在多种生物的软骨细胞中表达，在鼠胚胎的软骨细胞中特异性表达。研究者发现敲除小鼠miR140基因后则可出现OA，相反，miR140过度表达则可改善关节炎性改变。

研究发现，miRNA与细胞因子在OA的发生中存在相互作用关系。IL-1和TNF-α是OA疾病发生中的重要致炎因子。OA关节液MMP-13的表达受致炎因子IL-1的影响，IL-1可抑制miR140的表达。在OA关节软骨中，miR22的增加伴随着MMP-13的增加。IL-1和TNF-α可引起关节液中miR155的高表达，对MMP-13产生抑制作用，减轻关节炎症。另外，Yamasaki等发现[14]，在OA中，经IL-1和TNF-α刺激的关节软骨中可检测到miR146的高度表达，提示miR146与IL-1和TNF-α共同作用可能参与OA的关节炎性过程。

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通讯作者:魏 丽

【基金项目】上海浦东新区卫生局卫生科技项目，(编号:PW2012A-11)

【文章编号】1006-6233(2016)04-0666-03

【文献标识码】B 【doi】10.3969/ j.issn.1006-6233.2016.04.055