长链非编码RNA在妇科恶性肿瘤中的研究进展

薛松林，余敏敏

(1.东南大学医学院，江苏 南京　210009； 2.东南大学附属南京市第二医院 妇产科，江苏 南京　210003)



长链非编码RNA在妇科恶性肿瘤中的研究进展

薛松林1，余敏敏2

(1.东南大学医学院，江苏 南京210009； 2.东南大学附属南京市第二医院 妇产科，江苏 南京210003)

[摘要]长链非编码RNA(Lnc RNA)是一类长度大于200 nt且无蛋白质编码功能的RNA分子。目前研究显示，Lnc RNA可通过参与转录激活、基因组印迹以及表观遗传等生物学过程激活原癌基因或抑制抑癌基因表达，从而影响肿瘤的发生发展。作者对Lnc RNA在妇科恶性肿瘤中的研究进展作一综述。

[关键词]长链非编码RNA； 妇科恶性肿瘤； 文献综述

随着人类基因组计划的完成，认为细胞以“模板DNA- 信使RNA- 功能蛋白”模式行使生物学功能的中心法则受到越来越多的挑战，占人类基因组98%的无蛋白质编码功能的非编码RNA成为人们研究的热点，以微小RNA(miRNA)和小干扰RNA(siRNA)为代表的RNA- RNA调节网络的发现，显示了RNA在生物学上重要地位[1]。随着测序技术的发展，长链非编码RNA(Lnc RNA)开始进入人们视野。Lnc RNA是一类长度大于200 nt的非编码RNA，可在转录、转录后以及表观遗传水平等参与基因表达调控，影响细胞的周期、增殖与凋亡及迁移等过程。目前研究表明，Lnc RNA在多种肿瘤的发生发展中起着重要作用，并且Lnc RNA PCA3已应用于前列腺癌早期诊断[2]，预示着Lnc RNA具有良好的应用前景。

宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌是严重危害妇女健康的三大妇科恶性肿瘤，且目前有发病率增高和发病年轻化的趋势。近年来随着肿瘤血清标志物、宫颈癌早期筛查技术及医疗卫生水平的发展，妇科恶性肿瘤的早期发现率有了明显提高，早期患者的预后有较大改善，但晚期患者的疗效仍令人不满意，患者生存时间短、生活质量差。肿瘤的发生、增殖、转移、放化疗抵抗和复发等生物学行为的机制有待从多方面进行更多更深入的研究。Lnc RNA的出现为这些研究提供了新思路和新方向。作者就Lnc RNA在妇科恶性肿瘤中的研究进展作一综述。

1Lnc RNA与宫颈癌

肺癌转移相关转录产物1(MALAT1)是一段长约7 kb的Lnc RNA，因发现其在非小细胞肺癌中可促进细胞转移而被命名[3]。目前研究证明，MALAT1在人体多肿瘤组织中表达上调，并主要调节与增殖、转移相关的基因[4]。在人宫颈癌Caski 细胞系中，抑制MALAT1 的表达可以抑制细胞的增殖和转移，并使细胞周期多停留在G0、G1期[3]。Jiang等[5]发现，MALAT1在宫颈癌细胞系Caski、Hela、Siha、HCC94中高表达，而在人表皮永生化细胞HaCaT中低表达。宫颈鳞状细胞标本的检测检测结果发现：在HPV 阳性的宫颈鳞癌细胞中MALAT1表达率约为HPV阳性的正常宫颈鳞状细胞的两倍，MALAT1在HPV 阴性的正常宫颈鳞状细胞中不表达。这些结果说明HPV可能是通过促进MALAT1表达从而促进上皮细胞的增殖和转移。

HOX反义转录 RNA(HOTAIR)是首个被发现的具有调控作用的反式转录Lnc RNA。它能通过结合多梳抑制复合体2(PRC2)使染色体组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)，继而导致基因沉默[6]。Huang等[7]对218对宫颈癌组织和癌旁组织进行实时定量PCR检测后发现，HOTAIR在宫颈癌肿瘤组织中高表达，且表达量与肿瘤国际妇产科协会(FIGO)分期、肿瘤大小、肿瘤浸润程度、患者无瘤生存期、总生存期显著相关。Kim等[8]对111例宫颈癌患者和40例非癌患者的宫颈组织HOTAIR检测后也得出相似的结果。此两项研究均表明HOTAIR可作为宫颈癌不良预后的独立危险因素。Kim等还在细胞学实验中证实，HOTAIR能促进血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶9表达，提高肿瘤细胞的增殖侵袭能力。

Sun等[9]使用5对宫颈癌和癌旁组织的基因芯片数据，结合GEO数据库进行生物信息学分析，筛选出在宫颈癌和癌旁组织中差异表达的长链非编码RNA。结合Lnc RNA- mRNA共表达网络，他们发现并验证了Lnc RNA TI17313在宫颈癌组织中高表达，且可以与EZH2结合，抑制E钙黏蛋白的表达，促进肿瘤细胞增殖和转移。

也有研究发现，Lnc RNA GAS5在宫颈癌组织中低表达[10]，表达量与FIGO分期、肿瘤转移与否相关，并可预测预后；Lnc RNA CCH1在宫颈癌组织中高表达[11]，可促进宫颈癌细胞的增殖。

2Lnc RNA与卵巢癌

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的肿瘤，其发病率占女性肿瘤的3%，但却占因肿瘤死亡人数的5%[12]。在卵巢癌中已经发现多种与其密切相关的Lnc RNAs。Liu等[13]通过芯片测序技术发现，Lnc RNAs MALAT1、H19、UCA1和CCAT1等均在卵巢癌与正常卵巢组织中有差异表达。

INK4基因座反义非编码RNA(ANRIL)是一条由19个外显子组成的长链非编码RNA，在基因组中横跨12.63万个碱基对，转录产物被剪接为长约3 834个碱基的RNA[14]。基因座上INK4a、INK4b和ARF均是重要的肿瘤抑制基因，这些基因能激发PRB和p53的抑癌活性；ANRIL通过直接结合INK4b转录本并募集PRC2，抑制INK4B- ARF- INK4A基因座上的基因转录[15]。Qiu等[16]发现，ANRIL在浆液性卵巢癌中表达增加，且与肿瘤FIGO分期、病理分级、迁移和浸润相关。进一步实验验证，间质表皮转化因子和基质金属蛋白酶3在ANRIL影响卵巢癌迁移和浸润的过程中起着重要作用。

人类Lnc RNA母系表达基因3(MEG3) 是第一个被发现的能够抑制肿瘤的Lnc RNA，可以与鼠双微基因2、p53、cAMP和生长分化因子15相互作用[17]。Sheng等[18]检测卵巢上皮性癌(EOC)和正常卵巢组织发现：在多数EOC中MEG3表达缺失或减少；EOC组织中存在高水平的MEG3基因启动子区甲基化。 在EOC细胞系中异位表达MEG3后，可抑制细胞增殖及促进凋亡，检测P53后发现，原来低表达的P53基因被活化。说明MEG3启动子区甲基化异常可能是导致EOC发展的重要过程。

人卵巢癌相关转录本2(HOST2)是Rangel等[19]于2003年在人类卵巢癌组织中发现的Lnc RNA。与正常组织及其他肿瘤组织比较，它在4种主要类型的卵巢癌组织中均有不同程度高表达，特别是在上皮性卵巢癌中。Gao等[20]通过生物信息学分析发现，HOST2可与miRNA let- 7b绑定。而miRNA let- 7b是已发现的肿瘤抑制分子，其可通过多种途径影响肿瘤细胞的增殖和迁移。进一步实验证明，HOST2可作为miRNA let- 7b的“海绵”发挥功能，干扰HOST2表达可下调与miRNA let- 7b相关的内源性转移促进基因的表达，与此同时，miRNA let- 7b的表达上升。

3Lnc RNA与子宫内膜癌

Lnc RNA- NR_034037是位于重组人转位蛋白相关因子X(TSNAX)和精神分裂症断裂基因1(DISC1)基因间的长链非编码RNA。TSNAX影响类固醇生成因子1的激活转录、调节孕酮水平，暗示与妇科肿瘤的关系。已有研究表明，DISC1与精神分裂症相关，而精神分裂症与肿瘤发生的负相关性令人遐想。Li等[21]通过高通量测序对9对子宫内膜癌组织和正常组织进行检测，发现TSNAX- DISC1嵌合体在子宫内膜癌组织一致上调，同时在176对子宫内膜癌和癌旁组织的实时定量PCR检测也验证了TSNAX- DISC1融合转录本在子宫内膜癌中高表达。进一步深入研究发现，lnc RNA- NR_034037可管理TSNAX- DISC1融合形成，而TSNAX- DISC1融合基因的形成可能与肿瘤形成有关。

重编程相关Lnc RNA(Lnc RNA- ROR)正成为胚胎干细胞领域的焦点之一[22]，其可作为内源性“海绵”抑制miRNA- 145在胚胎分化过程中的作用。miRNA- 145也被证实在肿瘤干细胞中具有重要功能[23]。Zhou等[24]在子宫内膜癌中同样验证了Lnc RNA- ROR可通过抑制miRNA- 145从而抑制肿瘤的增殖与转移。

此外，有报道[16,25- 26]称，HOTAIR可作为子宫内膜癌不良预后的独立危险因素，其可影响肿瘤细胞的增殖与侵袭。

4小结

综上所述，Lnc RNA与参与了妇科恶性肿瘤发生、发展，影响着肿瘤细胞的增殖、转移、细胞周期等，但目前有关Lnc RNA作用机制的研究较少，尤其是在妇科肿瘤方面。大多数报道仅局限于Lnc RNA在肿瘤组织水平差异表达、肿瘤转归与预后判断等的描述和肿瘤细胞的增殖、凋亡、周期调控和侵袭转移等生物功能研究，对其确切的作用分子机制尚无深入探索。深入研究Lnc RNA在妇科恶性肿瘤中的功能和机制可加深人们对肿瘤的认识，寻找新的循环肿瘤标志物和发现潜在的治疗靶点。

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doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.02.030

[中图分类号]R737.3

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)02- 0260- 04

[通信作者]余敏敏E- mail：yuminmin324@126.com

[作者简介]薛松林(1990-)，男，江苏南通人，在读硕士研究生。E- mail：443231674@qq.com

[基金项目]国家自然科学基金(81472431)

[收稿日期]2015- 07- 23[修回日期] 2015- 12- 01

[引文格式] 薛松林，余敏敏.长链非编码RNA在妇科恶性肿瘤中的研究进展[J].东南大学学报:医学版，2016，35(2):260- 263.

·综述·