比索洛尔联合胰岛素增敏剂治疗对PCOS患者内分泌功能的影响

郭小芳，文希，李平

(武汉市汉阳医院内分泌科，湖北 武汉 430052)

比索洛尔联合胰岛素增敏剂治疗对PCOS患者内分泌功能的影响

郭小芳，文希，李平

(武汉市汉阳医院内分泌科，湖北 武汉 430052)

目的 探讨比索洛尔联合胰岛素增敏剂治疗对多囊卵巢综合征(PCOS)患者内分泌功能的影响。方法 选择2011年8月至2014年8月我院内分泌科收治的60例PCOS患者，根据随机数表法将60例患者分为观察组(n=30)和对照组(n=30)，对照组接受胰岛素增敏剂吡格列酮治疗，观察组患者接受比索洛尔联合吡格列酮治疗，比较两组患者治疗前后的空腹胰岛素(FIN)、空腹血糖(FPG)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素分泌指数(HOMA-β)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、孕酮(PRGE)、垂体泌乳素(PRL)、性激素结合蛋白(SHBG)、皮质酮(Cor)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促性腺激素释放激素(CnRH)、环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的变化，并对疗效进行评价。结果 治疗后，观察组患者的FIN[(18.5±3.9)mIU/L vs(26.3±4.7)mIU/L]、FPG [(7.13±1.4)mmol/Lvs(4.72±1.7)mmol/L]、HOMA-IR[(0.65±0.13)vs(0.42±0.19)]、HOMA-β[(2.45±0.47)vs(1.69±0.14)]、E2[(56.9±8.7)pg/mL vs(46.9±10.5)pg/mL]、T[(58.5±4.2)ng/dL vs(39.6±6.7)ng/dL]、PRGE[(0.69±0.21)pg/mL vs(0.52±0.17)pg/mL]、PRL[(17.5±5.3)pg/mL vs(13.2±4.7)pg/mL]和环磷酸腺苷水平[(26.9±3.5)pmol/L vs (21.2±2.4)pmol/L]较治疗前均明显降低(P＜0.05)，SHBG[(18.5±3.9)nmol/L vs(26.3±4.7)nmol/L]、Cor[(18.5±3.9)ng/mL vs(26.3±4.7)ng/mL]、ACTH[(18.5±3.9)ng/mL vs(26.3±4.7)ng/mL]、CRH[(53.7±6.4)pg/mL vs(61.3±7.2)pg/mL]和环磷酸鸟苷的水平[(25.6±4.9)pmol/L vs(27.1±1.8)pmol/L]较治疗前均明显升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗后，对照组患者的FIN[(25.9±3.7)mIU/L vs(18.5±3.9)mIU/L]、FPG[(7.09±0.93)mmol/L vs(5.52±1.86)mmol/L]、HOMA-IR[(0.67±0.14)vs(0.45±0.11)]、HOMA-β[(2.39±0.96)vs(2.08±0.33)]、E2[(57.8±6.4)pg/mLvs(46.9±10.5)pg/mL]、T[(59.6±5.5)ng/dL vs(45.8±9.1)ng/dL]、PRGE[(0.67±0.19)pg/mL vs(0.53±0.15)pg/mL]和PRL[(17.4±3.3)pg/mL vs (14.2±5.6)pg/mL]较治疗前均明显降低，SHBG[(84.3±15.8)nmol/L vs(131.9±30.1)nmol/L]水平较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而Cor、ACTH、CRH、环磷酸腺苷水平和环磷酸鸟苷水平较治疗前均无明显变化(P＞0.05)；观察组患者的治疗总有效率为93.33%，明显高于对照组的66.67%，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 比索洛尔联合胰岛素增敏剂吡格列酮治疗PCOS可明显改善患者机体的内分泌环境，提高患者的治疗效果。

多囊卵巢综合征；比索洛尔；胰岛素增敏剂；吡格列酮；内分泌功能；疗效

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrom，PCOS)是妇科常见的一种内分泌疾病，发病率在5%～21%之间[1]，主要表现为月经稀少或闭经、无排卵或者排卵稀少、不孕、肥胖、多毛、痤疮、高胰岛素血、胰岛素抵抗等特征[2]。临床上，应用胰岛素增敏剂治疗PCOS患者可明显改善患者机体的内分泌环境，进一步改善患者的卵巢功能[3-4]。比索洛尔是一种高选择性的β1-肾上腺受体拮抗剂，临床研究表明，比索洛尔可明显改善慢性心衰及甲状腺功能亢进患者的内分泌功能，对原发性高血压合并2型糖尿病患者糖代谢无明显不良影响，同时具有良好的降压效果[5-7]。然而关于比索洛尔联合胰岛素增敏剂对囊卵巢综合征患者内分泌功能的影响却未见报道。鉴于此，本文应用比索洛尔联合胰岛素增敏剂吡格列酮治疗PCOS患者，分析其对内分泌功能的影响及临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年8月至2014年8月我院内分泌科收治的PCOS患者60例，平均年龄(29.03±3.2)岁。根据随机数表法将患者随机分为观察组和对照组，每组30例。排除高泌乳素血症、甲状腺疾病、肝肾功能障碍、2型糖尿病患者，以及治疗前3个月服用胰岛素、类固醇激素、避孕药等影响体内内分泌激素水平者。

1.2 多囊卵巢综合征的诊断标准 多囊卵巢综合征的诊断根据2003年鹿特丹标准诊断，以下三项符合两项即符合：①排卵少或不排卵；②有如下临床症状：改良Ferriman-Gallwey得分≥6分、痤疮、脂溢性皮炎、高雄激素血症(睾酮＞0.4 ng/mL)；③经超声检查可见≥12个直径在2～9 mm的卵泡或卵巢体积增大(＞10 mL)。

1.3 治疗方法 对照组患者接受胰岛素增敏剂吡格列酮的治疗(日本武田药品工业株式会社)，2片/d，1次/d，早餐后服用。观察组患者在此基础上加用富马酸比索洛尔2.5～5.0 mg/d，1次/d。疗程均为3个月。治疗期间不服用任何抗炎药物及其他影响生殖系统的补充剂。

1.4 评价指标 治疗前和疗程结束后测量两组患者的空腹胰岛素(FIN)、空腹血糖(FPG)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素分泌指数(HOMA-β)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、孕酮(PRGE)、垂体泌乳素(PRL)、性激素结合蛋白(SHBG)、皮质酮(Cor)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促性腺激素释放激素(CnRH)、环磷酸腺苷、环磷酸鸟苷，同时评价两组患者的疗效。

1.5 疗效评价标准 根据国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》和中华人民共和国卫生部制定发布的2002年《中药新药临床研究指导原则》修订。(1)临床治愈：治疗后持续3个周期有排卵现象(以BBT、激素测定或以妊娠为依据)，积分减少≥95%；(2)有效：治疗后月经状况改善，BBT双相，各种临床症状、体症均有好转，积分减少≥30%，＜95%)；(3)无效：治疗期间月经无改善，无排卵现象，治疗后各种临床症状、体症、生化指标无明显改善，积分减少＜30%。

1.6 统计学方法 应用SPSS18.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间计量资料比较采用两独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的胰岛素抵抗情况比较 两组患者治疗后的FIN、FPG、HOMA-IR和HOMA-β均明显降低，与治疗前比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)。治疗后两组患者的FIN、FPG、HOMA-IR和HOMA-β比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前后的激素水平比较 治疗后，观察组患者的E2、T、PRGE、PRL水平均明显降低，SHBG、Cor、ACTH、CRH均明显升高，与治疗前比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)，而治疗后对照组患者的E2、T、PRGE和PRL水平较治疗前也明显降低，SHBG的升高，而Cor、ACTH、CRH的水平在对照组治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后观察组患者的E2、T水平低于治疗后对照组的E2、T水平，而SHBG、Cor、ACTH、CRH的水平高于对照组的SHBG、Cor、ACTH、CRH的水平，见表2。

2.3 两组患者治疗前后的环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷水平比较 治疗后，观察组患者的环磷酸腺苷水平明显降低，环磷酸鸟苷的水平明显升高，且与治疗前比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)，而治疗后对照组患者的环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷水平均无明显变化，与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表1 两组患者治疗前后的胰岛素抵抗情况比较(±s)

表1 两组患者治疗前后的胰岛素抵抗情况比较(±s)

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

组别FIN(mIU/L)FPG(mmol/L)HOMA-IR HOMA-β观察组(n=30)治疗前治疗后t值P值对照组(n=30)治疗前治疗后t值P值26.3±4.7 18.5±3.9 6.95＜0.01 7.13±1.4 4.72±1.7a7.73＜0.01 0.65±0.13 0.42±0.19 5.47＜0.01 2.45±0.47 1.69±0.14a8.49＜0.01 25.9±3.7 19.6±1.3 8.79＜0.01 7.09±0.93 5.52±1.86 4.13 0.01 0.67±0.14 0.45±0.11 6.76＜0.01 2.39±0.96 2.08±0.33 4.37＜0.01

表2 两组患者治疗前后的激素水平比较(±s)

表2 两组患者治疗前后的激素水平比较(±s)

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

组别观察组(n=30)治疗前治疗后t值P值对照组(n=30)治疗前治疗后t值P值E2(pg/mL)T(ng/dL)PRGE(ng/mL)PRL(ng/mL)SHBG(nmol/L)Cor(ng/mL)ACTH(ng/mL) 56.9±8.7 34.2±9.4a9.7＜0.01 58.5±4.2 39.6±6.7a6.02＜0.01 0.69±0.21 0.52±0.17 3.44＜0.01 17.5±5.3 13.2±4.7a3.32＜0.01 81.2±19.7 165.5±35.4a11.4＜0.01 21.4±5.7 27.5±6.6a3.83＜0.01 39.6±4.4 48.8±6.7a6.28＜0.01 57.8±6.4 46.9±10.5 5.9＜0.01 59.6±5.5 45.8±9.1 4.2＜0.01 0.67±0.19 0.53±0.15 3.16＜0.01 17.4±3.3 14.2±5.6 3.11＜0.01 84.3±15.8 131.9±30.1 7.66＜0.01 19.6±4.5 20.8±4.8 0.99＞0.05 40.1±9.5 43.6±8.3 1.52＞0.05

表3 两组患者治疗前后的环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷水平比较(±s)

组别t值P值t值P值环磷酸腺苷(pmol/L)治疗前26.9±3.5 27.1±1.8 0.2783＞0.05观察组(n=30)对照组(n=30) t值P值治疗后21.2±2.4 25.6±4.9 4.471＜0.01 3.40 1.57＜0.01＞0.05环磷酸鸟苷(pmol/L)治疗前5.2±1.1 5.1±0.93 0.380＞0.05治疗后6.92±1.4 5.0±0.87 6.38＜0.01 5.23 0.66＜0.01＞0.05

2.4 两组患者的治疗效果比较 观察组患者治疗的总有效率为93.33%，明显高于对照组的66.67%，差异具有统计学意义(χ2=8.864，P=0.003)，见表4。

表4 两组患者的治疗效果比较[例(%)]

3 讨论

PCOS是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病之一，以稀发排卵或无排卵、高雄激素或胰岛素抵抗、多囊卵巢为特征的内分泌紊乱的症候群。目前PCOS的病因尚不清楚，涉及的病因机理非常复杂，其中下丘脑-垂体-卵巢轴功能失常、肾功能紊乱、遗传及代谢因素均与PCOS的发生发展有关[8-10]。约有50%的PCOS患者均存在一定程度的胰岛素抵抗，临床上应用胰岛素增敏剂可改善PCOS内分泌紊乱，进一步改善卵巢功能。比索洛尔是一种高选择性的β1-肾上腺受体拮抗剂，无内在拟交感活性和膜稳定活性，临床研究表明，比索洛尔可明显改善慢性心衰及甲状腺功能亢进患者的内分泌功能[11]。

本文采用比索洛尔联合胰岛素增敏剂治疗PCOS，探究其对PCOS患者内分泌功能的影响，结果显示，治疗后，进行比索洛尔联合胰岛素增敏剂治疗对PCOS患者胰岛素抵抗改善的情况与仅进行胰岛素增敏剂治疗的情况无统计学差别，提示比索洛尔对PCOS胰岛素抵抗无明显影响。雌二醇、睾酮、孕酮、垂体泌乳素、性激素结合蛋白、皮质酮、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素释放激素和促性腺激素释放激素等水平均影响机体的内分泌系统的稳定，且与PCOS发生有关[12-13]，本文对治疗后相关激素的水平进行评价，结果显示，治疗后，进行比索洛尔联合胰岛素增敏剂治疗对雌二醇、睾酮、性激素结合蛋白、皮质酮、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素释放激素和促性腺激素释放激素等水平的改善情况明显优于仅进行胰岛素增敏剂治疗的水平，差异具有统计学意义(P＜0.05)，而对孕酮和垂体泌乳素的水平无明显影响，提示比索洛尔可明显改善PCOS患者雌二醇、睾酮、性激素结合蛋白、皮质酮、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素释放激素和促性腺激素释放激素等激素的水平，对改善PCOS患者内分泌功能的紊乱有益。卵巢雄激素合成于卵泡膜细胞，并依赖于黄体生成激素的刺激作用，由黄体生成激素下游众多信号通路精密调控,包括传统的环磷酸腺苷-蛋白激酶A-环磷酸腺苷反应元件结合蛋白，黄体生成激素调控通路过度激活与多种内分泌疾病(如PCOS)有关[14-15]，本文对黄体生成激素下游信号通路中的环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的水平进行检测，结果显示，进行比索洛尔联合胰岛素增敏剂治疗的患者环磷酸腺苷水平明显降低，环磷酸鸟苷的水平明显升高，而仅进行胰岛素增敏剂治疗的患者环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的水平无明显影响，提示比索洛尔可通过影响PCOS患者环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的水平改善。疗效分析结果显示，进行比索洛尔联合胰岛素增敏剂治疗的疗效明显高于仅进行胰岛素增敏剂治疗的疗效。

综上所述，比索洛尔联合胰岛素增敏剂可明显改善对PCOS患者机体的内分泌环境，且提高PCOS治疗的总有效率。

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Effect of bisoprolol combined with insulin sensitizer on endocrine function of patients with polycystic ovarysyndrome.

GUO Xiao-fang,WEN Xi,LI Ping.Department of Endocrinology,Wuhan Hanyang Hospital,Wuhan 430052, Hubei,CHINA

Objective To explore the influence of bisoprolol combined with insulin-sensitizing agent on endocrine function of patients with polycystic ovary syndrome(PCOS).Methods Sixty patients of PCOS treated in Department of Endocrinology in our hospital during August 2011 to August 2014 were randomly divided into observation group (n=30)and control group(n=30)according to the random number table method.The control group received insulin sensitiz-er pioglitazone treatment,and observation group received bisoprolol combined with pioglitazone treatment.Endocrine-related indicators in two groups before and after treatment were compared,including fasting insulin(FIN),fasting plasma glucose (FPG),homeostasis model assessment of insulin resistance(HOMA-IR),HOMA-β,estradiol(E2),testosterone(T),progesterone(PRGE),pituitary prolactin(PRL),sex hormone-binding protein(SHBG),corticosterone(Cor),adrenocorticotropic hormone(ACTH),corticotrophin-releasing hormone(CRH),stimulating gonadotropin-releasing hormone(CnRH),cyclic adenosine monophosphate,cyclic guanosine monophosphate.Also,the efficacy of treatment was evaluated.Results After treatment,FIN[(18.5±3.9)mIU/L vs(26.3±4.7)mIU/L],FPG[(7.13±1.4)mmol/L vs(4.72±1.7)mmol/L,HOMA-IR [(0.65±0.13)vs(0.42±0.19)],HOMA-β[(2.45±0.47)vs(1.69±0.14)],E2[(56.9±8.7)pg/mL vs(46.9±10.5)pg/mL], T[(58.5±4.2)ng/dL vs(39.6±6.7)ng/dL,PRGE[(0.69±0.21)pg/mL vs(0.52±0.17)pg/mL],PRL[(17.5±5.3)pg/mL vs (13.2±4.7)pg/mL],and cyclic adenosine monophosphate(cAMP)levels[(26.9±3.5)pmol/L vs(21.2±2.4)pmol/L]in the observation group were significantly lower than those before treatment(P＜0.05),while SHBG[(18.5±3.9)nmol/L vs (26.3±4.7)nmol/L],Cor[(18.5±3.9)ng/mL vs(26.3±4.7)ng/mL],ACTH[(18.5±3.9)ng/mL vs(26.3±4.7)ng/mL,CRH [(53.7±6.4)pg/mL vs(61.3±7.2)pg/mL and cyclic guanosine monophosphate(cGMP)levels[(25.6±4.9)pmol/L vs (27.1±1.8)pmol/L]were significantly higher than that before treatment(P＜0.05).After treatment,FIN[(25.9±3.7)mIU/L vs (18.5±3.9)mIU/L],FPG[(7.09±0.93)mmol/L vs(5.52±1.86)mmol/L],HOMA-IR[(0.67±0.14)vs(0.45±0.11)],HOMA-β [(2.39±0.96)vs(2.08±0.33)],E2[(57.8±6.4)pg/mL vs(46.9±10.5)pg/mL],T[(59.6±5.5)ng/dL vs(45.8±9.1)ng/dL],PRGE [(0.67±0.19)pg/mL vs(0.53±0.15)pg/mL]and PRL[(17.4±3.3)pg/mL vs(14.2±5.6)pg/mL]were significantly lower than before treatment,while SHBG[(84.3±15.8)nmol/L vs(131.9±30.1)nmol/L]in the control group were significantly higher than those before treatment(P＜0.05),with no statistically significant change in Cor,ACTH,CRH,cAMP and cGMP levels(P＞0.05).The total effective rate was 93.33%in the observation group,which was significantly higher than 66.67%in the control group(P＜0.05).Conclusion Bisoprolol combined with insulin sensitizing agents can significantly improve the body's endocrine environment in PCOS patients and the patient's treatment effect.

Polycystic ovary syndrome;Bisoprolol;Insulin sensitizing agents;Pioglitazone;Endocrine function;Curative effect

R711.75

A

1003—6350（2016）15—2456—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.15.015

2015-12-28)

郭小芳。E-mail：22154875@qq.com