桥本甲状腺炎伴微小乳头状癌临床病理分析合并文献复习

张　俊　许春伟　姜春婷　张　博　邵　云　王怀涛

吴永芳　王海艳　李晓兵　韩　双

作者单位：100071 军事医学科学院附属医院

桥本甲状腺炎伴微小乳头状癌临床病理分析合并文献复习

张俊许春伟姜春婷张博邵云王怀涛

吴永芳王海艳李晓兵韩双

作者单位：100071 军事医学科学院附属医院

【摘要】目的探讨桥本甲状腺炎伴微小乳头状癌的临床病理学特点及诊断要点。方法对1例桥本甲状腺炎伴微小乳头状癌进行临床资料、病理形态学及免疫组化分析，并结合文献对其诊断及鉴别诊断进行探讨。结果患者女性，48岁，因体检发现颈部肿物行双侧甲状腺肿物切除术，术中冰冻检查结果示右叶甲状腺下极桥本甲状腺炎伴镜下微小乳头状癌，直径<2 mm。免疫组化结果示：CK19、Galectin-3、RET弥漫阳或灶阳；TPO阴性。结论桥本甲状腺炎伴微小乳头状癌易被忽视，提高对桥本甲状腺炎伴微小乳头状癌的认识，并在病理检查中认真仔细，对避免漏诊是至关重要的。

【关键词】桥本甲状腺炎；微小乳头状癌；诊断；鉴别诊断；免疫组化

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:088～091)

桥本甲状腺炎伴微小乳头状癌临床易忽视，为避免误诊漏诊，提高对桥本甲状腺炎伴微小乳头状癌的认识，我们回顾性分析所获军事医学科学院附属医院病理科诊断为桥本甲状腺炎伴微小乳头状癌病例1例并复习国内外相关文献，探讨桥本甲状腺炎伴微小乳头状癌的临床病理学及免疫组织化学特点、诊断与鉴别诊断要点及预后。

1　资料与方法

1.1　材料

收集军事医学科学院附属医院病理科桥本甲状腺炎伴微小乳头状癌病例1例。此例病例为手术切除标本，有完整临床、影像学和病理资料，并进行随访。

1.2　方法

标本经4%中性甲醛液固定，常规脱水，石蜡包埋，切片厚4 μm，常规HE染色，光镜观察。免疫组化采用EnVision法。所用一抗CK19、Galectin-3、RET、TPO及EnVision试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

1.3　结果判定

以细胞质或细胞核出现棕黄色颗粒为阳性。计数10个高倍镜视野的阳性细胞数，取平均值。按阳性细胞数占肿瘤细胞的比例分为:<5%为(-)，5%~25%为(+)，26%～50%(++)，>50%为(+++)。

2结果

2.1　临床资料

患者，女性，48岁，2012年4月于当地医院体检发现颈部结肿物，具体结果不详，为进一步诊治遂来我院。甲状腺超声检查(2012年4月18日我院)：甲状腺右叶大小4.1 cm×1.6 cm×1.5 cm，左叶大小：4.1 cm×1.5 cm×1.6 cm，峡部厚0.4 cm，于左叶甲状腺可见散在的低回声结节，大的0.6 cm×0.5 cm，边界欠清，另于右叶中下段可见一低回声结节，大小0.4 cm×0.5 cm×0.4 cm，边界欠清，内可见4-5处点状钙化灶，CDV示内可见血流信号；余腺体回声欠均，CDV示腺体内血流信号增多。左颈前区可见2~3枚低回声肿大淋巴结，大的0.8 cm×0.4 cm，边界欠清。右颈部及锁骨上区未见异常肿大淋巴结。超声提示：右叶甲状腺结节并钙化;左叶甲状腺结节：结肿可能；甲状腺回声欠均，血流增多并左颈前区淋巴结肿大。于2014年5月17日行双叶甲状腺肿物切除术，术中冰冻结果示(右叶甲状腺下极)桥本式甲状腺炎伴镜下微小乳头状癌，直径<2 mm，遂行右叶甲状腺癌根治术(右叶、峡部切除+左叶部分切除)，随访至今无复发和转移。

2.2　病理检查

巨检：术中送检(甲状腺右叶下极)灰红色组织一块，中央已剖开，组织大小3.0 cm×2.5 cm×1.0 cm，一侧表面可见包膜，剖面中央可见一灰白灰红色区域，边界不清，区域大小0.3 cm×0.2 cm。

镜检：甲状腺组织内淋巴细胞浸润伴有生发中心形成，甲状腺滤泡上皮细胞小而萎缩且显示广泛嗜酸性变，局灶甲状腺滤泡上皮呈乳头状结构，可见纤维血管轴心，核有异型，呈毛玻璃样。

2.3　免疫组织化学

免疫组化结果显示：肿瘤细胞CK19(+)、Galectin-3(+)、RET(+)、TPO(-)。病理诊断结果：桥本甲状腺炎伴微小乳头状癌。

3　讨论

3.1　概述和流行病学特点

桥本氏甲状腺炎(hashimoto′s thyroiditis,HT)又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是1种甲状腺非特异性炎症，与自身免疫有关，男女之比1∶5~20[1]。桥本氏甲状腺炎合并的甲状腺癌以乳头状癌多见，少数为滤泡癌，髓样癌等。国外很多甲状腺结节切除术后研究结果表明桥本氏甲状腺炎是甲状腺乳头状癌的危险因素[2-4]。且合并桥本氏甲状腺炎较不合并者发生甲状腺乳头状癌的风险明显增高且患癌年龄提前[5]。目前报道桥本氏甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌发病率0.5%~22.3%不等[6-7]，主要原因之一为甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)的漏诊和桥本氏甲状腺炎诊断标准掌握的偏差。临床上甲状腺微小乳头状癌发病率增加，一方面可能是实际发病率增加，另一方面可能是因高分辨率超声诊断技术和细针穿刺技术广泛应用，使甲状腺微小乳头状癌检出率大幅增加[8]。

3.2　临床及影像学表现

患者常以甲状腺肿物就诊，有的桥本甲状腺炎患者伴有气管或食管压迫的征象，发病初期可伴有轻度甲状腺功能亢进，随后出现甲状腺功能低下。超声因其简便、价廉及可重复性成为甲状腺疾病的首选影像学方法，甲状腺恶性结节多为实性低回声结节[9]，微钙化的存在及边缘不规则也是鉴别甲状腺良恶性结节的经典指标[10]。有研究表明，甲状腺微小乳头状癌表现为实性低回声、边缘模糊、纵横比≥1、微钙化、内部血流丰富等特征[11]；桥本氏甲状腺炎超声特征表现为甲状腺腺体多弥漫性增大，实质回声增粗减低，血供增多[12]。桥本氏甲状腺炎患者甲状腺微小乳头状癌部分典型的恶性特征(如纵横比≥1，后方声衰减等)不明显，甲状腺假结节生长方式无相应规律，与甲状腺恶性结节的前后径增加的生长方式有一定程度的混淆，提示超声医生更应对桥本氏甲状腺炎患者的甲状腺结节重视[13]。有学者通过B超对甲状腺内结节的边界清晰与否、有无钙化、位置、与被膜的关系四个方面进行超声评分，从而预测颈侧区淋巴结的转移情况[14-16]，≥2.5分预测甲状腺微小乳头状癌患者颈侧淋巴结转移的敏感性和特异性分别为86.0%和90.0%[17]。

3.3　病理组织学、免疫组化和分子病理特点

3.3.1病理组织学特点桥本氏甲状腺炎光镜下：桥本甲状腺炎腺体内广泛的淋巴细胞浸润伴有生发中心形成，还可见到浆细胞、组织细胞以及散在的滤泡内多核巨细胞，其甲状腺滤泡上皮细胞小而萎缩且显示广泛嗜酸性变。桥本氏甲状腺炎癌变的早期可表现为[18]：嗜酸性细胞结节的甲状腺滤泡拉长，滤泡上皮细胞呈脑回状排列，有一定异型，有时可表现为真乳头结构，核浆比增大，核特点可表现为扭曲，有核沟，核内可见假包涵体，染色质毛玻璃样，与典型的乳头状癌特点无异。甲状腺微乳头状癌与甲状腺乳头状癌光镜下特点一致，具有典型的乳头状结构及细胞学特征，乳头具有纤维血管轴心，分支2~3级或者多级，表面被覆单层立方或柱状上皮；40%～50%的乳头状癌有砂砾体，呈圆形，分层状，嗜碱性染色的钙化球，砂砾体是由于细胞供血不足导致组织退变、坏死而产生的钙盐结晶沉积所致，而粗大颗粒状或蛋壳样钙化多为结节内血肿吸收所致，常见于良性结节[19]，因此可为区分良恶性提供线索。桥本氏甲状腺炎合并甲状腺微小乳头状癌除具有上述2种疾病各自特点外，还具有以下特征：①癌灶与桥本氏甲状腺炎混合存在，呈“播种样”；②甲状腺微小乳头状癌在桥本氏甲状腺炎玻璃样变性的胶原纤维组织中；③桥本氏甲状腺炎与甲状腺微小乳头状癌间有上皮细胞过度增生-不典型增生-乳头状癌的过渡区[20]。

3.3.2免疫组化和分子病理特点桥本氏甲状腺炎的免疫组化特点为对于CK(尤其是高分子量CK)、S-100蛋白、HLA-DR及N-乙酰-α-D-半乳糖胺的免疫反应明显高于相应的正常细胞；甲状腺微乳头状癌的特点为 CK19、Galectin-3，RET阳性；TPO阴性。RET/PTC1基因重排常见于微小乳头状癌[21]和典型的乳头状癌，而RET/PTC3则多见于实性和高细胞性乳头状癌[22]。

3.4　鉴别诊断

甲状腺微小乳头状癌需要与以下几种疾病进行鉴别：①甲状腺乳头状增生 可见于结节性甲状腺中和腺瘤，乳头常为假乳头，核不具有乳头状癌核的特点，BRAF基因 V600E位点突变仅见于甲状腺乳头状癌，具有一定的特异性，可以用于帮助临床甲状腺乳头状增生良恶性的鉴别[23]。②由于桥本甲状腺炎可并发恶性淋巴瘤，有时需用免疫组织化学和基因重排技术证实淋巴浆细胞是否为单克隆性增生。

3.5　治疗及预后

桥本氏甲状腺炎的治疗取决于它的严重程度，一般以内科保守治疗为主，而甲状腺癌需行手术治疗，当二者合并存在需行后者治疗方式。由于桥本甲状腺炎可并发恶性淋巴瘤和白血病、微小乳头状癌及嗜酸细胞性肿瘤，所以，要尽力做到早期诊断，以便及时治疗相应疾病，改善患者预后。对cN0PTMC(颈淋巴结阴性的甲状腺微小乳头状癌)行甲状腺全切并双侧中央区淋巴结清扫，高危患者(包括年龄大于45岁[24]，肿瘤浸润包膜)行患侧Ⅲ、Ⅴ区(+)Ⅱ区淋巴结清扫[25]。有文献报道，当BRAF基因突变型甲状腺微小乳头状癌伴有甲状腺外侵犯或淋巴结转移等危险因素时，应给与131I治疗[26]。甲状腺微小乳头状癌通常由于其他原因切除甲状腺和尸检研究中偶然发现，大约1/3的病例伴有颈部淋巴结转移，远处转移极其少见，预后通常极好。桥本氏甲状腺炎合并甲状腺微小乳头状癌预后也较好，孙萍[27]报道16例均无复发转移及死亡，魏松锋等[28]报道40例，只有一例术后一年发生对侧甲状腺癌，行再次手术，其他病例无复发和转移。

总之，桥本氏甲状腺炎伴微小乳头状癌易于漏诊，在病理检查中认真仔细，对避免漏诊是至关重要的。因此提高对本甲状腺炎伴微小乳头状癌的认识，对临床和病理医生在避免误诊漏诊方面至关重要。

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(编辑：吴小红)

Clinicopathologic Analysis of Hashimoto's Thyroiditis with Tiny Papillary Carcinoma and Review of the Literature

ZHANGJun,XUChunwei,JIANGChunting,etal.AffiliatedHospitalofAcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing,100071

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinicopathological characteristics and diagnostic criteria of hashimoto's thyroiditis with tiny papillary carcinoma.MethodsClinical data,histopathologic observation and immunohistochemical staining were studied in 1 case of hashimoto's thyroiditis with tiny papillary carcinoma,and to explore its diagnosis and differential diagnosis combined with literatures.ResultsThis was a female patient,48 years old,with bilateral thyroid neoplasm resection after the neck neoplasm through physical examination.Intraoperative frozen examination outcomes revealed hashimoto's thyroiditis with microscopically tiny papillary carcinoma in the right lobe thyroid,and the diameter was less than 2 mm.Immunohistochemical staining showed that the tumor cells were diffuse or focal positive in CK19,Galectin-3,RET and negative in TPO.ConclusionHashimoto's thyroiditis is easy to ignore,therefore clinicians should raise awareness of the disease and be careful in pathologic examination in order to avoid misdiagnosis.

【Key words】Hashimoto's thyroiditis;Tiny papillary carcinoma;Diagnosis;Differential diagnosis;Immunohistochemistry

收稿日期(2015-01-20修回日期 2015-04-28)

中图分类号：R736.1

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)01-0088-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.027

通讯作者：吴永芳