阿尔茨海默病治疗药物的临床应用

章海燕

痴呆中最为常见的类型是阿尔茨海默病（AD）。《2015全球阿尔茨海默病报告》数据表明，去年全球已有超过4 600万人患痴呆症，预计到2050年这一数目将达到1.3亿，给国家、社会、患者家庭和医疗保健系统造成了沉重负担。因此，探求阿尔茨海默病的高效干预策略长期以来一直是医药工作者关注的焦点。

治疗阿尔茨海默病的主流药物：

乙酰胆碱酯酶抑制剂

临床上应用于阿尔茨海默病治疗的主流药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂。它是通过抑制神经细胞突触间隙的乙酰胆碱酯酶，提高乙酰胆碱的水平（乙酰胆碱是人脑中帮助学习记忆的重要传递物质），发挥改善轻中度阿尔茨海默病患者认知功能的对症治疗作用。

目前广泛应用于临床的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括国家食品药品监督管理局批准的石杉碱甲（商品名为哈伯因或双益平等）和美国食品和药物管理局（FDA）批准的多奈哌齐（商品名为安理申）、利伐斯的明（商品名为艾斯能）、加兰他敏。

过去二十年累积的研究数据表明，对该类药物的临床应用仍然缺乏全面的认识，尤其是对我国自主研发的药物石杉碱甲存在了解片面和不当用药现象，很大程度上局限了该药物的临床应用和疗效发挥。故而，非常有必要清晰认识并深度分析不同类型的乙酰胆碱酯酶存在的共性和特性，进而采用合理的用药策略， 最大程度上优化药物的对症治疗效果和减少不良反应，造福阿尔茨海默病患者。

石杉碱甲前景广阔

抑制乙酰胆碱酯酶作用强 石杉碱甲是一种可逆、高效的选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，它是从中国草药石杉属植物蛇足石杉（千层塔）中分离得到的有效单体新生物碱。石杉碱甲是体内抑制乙酰胆碱酯酶作用最强的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，其他同类乙酰胆碱酯酶抑制剂临床应用剂量是石杉碱甲的15～300倍。石杉碱甲临床用药剂量为0.1～0.4毫克/天，多奈哌齐为5～23 毫克/次，利伐斯的明为1.5～6 毫克/天，加兰他敏为30～40 毫克/天。

多靶点神经保护作用 除了高效作用于中枢胆碱能系统外，石杉碱甲还具有对抗氧化应激、炎症反应，改善线粒体功能缺损，及调节神经生长因子信号通路等多靶点作用。上述石杉碱甲的胆碱能和非胆碱能双重药理作用提示其具有很好的临床治疗前景。事实上，大量的国内临床数据证实，石杉碱甲除对阿尔茨海默病有显著疗效外，对血管性痴呆、良性记忆障碍等认知功能下降的病症亦具有显著的记忆改善效果，提示石杉碱甲是阿尔茨海默病患者药物治疗的一个较优选择。

应严格遵循“爬坡”原则 在石杉碱甲的临床应用过程中，不当的临床用药方案导致该药的疗效未得到理想发挥。

相当一部分临床用药过程未遵循“爬坡用药”原则。基于乙酰胆碱酯酶全身性广泛分布的客观事实，临床初次应用的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物普遍存在恶心、呕吐等外周胆碱能不良反应现象，通常与药品应用的剂量呈现明显的正相关性。然而外周胆碱能不良反应通常可以通过“爬坡用药”耐受，美国食品和药物管理局批准的三个乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物在临床用药过程中均采用这种方式。所谓“爬坡用药”，是指从小剂量开始用药，缓慢增加用药剂量，“爬坡”适应期通常为2～3周。建议石杉碱甲从小剂量50微克/次初始给药，根据适应情况，慢慢加至200微克/次。

根据病情进行差异剂量干预 针对不同发病阶段的患者需采用不同剂量的石杉碱甲进行干预，以发挥最佳疗效。通过综合分析临床数据，建议良性记忆障碍患者采用100微克/次（一日2次），轻中度阿尔茨海默病患者采用200微克/次（一日2次）的用药方案。通过合理的爬坡耐受以及针对病情程度的差异剂量用药，预期石杉碱甲的疗效将得到更大程度的发挥和验证。

多奈哌齐对睡眠的影响

尽管乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物均可以通过抑制乙酰胆碱酯酶发挥药效作用，但是不同药物在临床应用中的表现不尽相同。相异于其他乙酰胆碱酯酶抑制剂白天服用的介入时间，多奈哌齐通常在睡前服用，主要是为了减少胃肠道不适等症状。然而睡前服用多奈哌齐，其血药浓度于夜间达峰，导致中枢乙酰胆碱水平过高，增加快波睡眠的时间和次数，使睡眠效果下降，引起多梦、失眠。因此，建议失眠的患者白天服用多奈哌齐，同时建议最初4～6周服用5毫克/天，然后加量至10毫克/天，以减少副作用的发生。

加兰他敏与皮肤不良反应

国内外调研数据表明，加兰他敏在所有的乙酰胆碱酯酶抑制剂中的市场占有率最低。但是，目前仍有部分阿尔茨海默病患者应用该药治疗阿尔茨海默病。2014年，加拿大临床应用研究发现，部分加兰他敏患者会出现严重皮肤反应（Stevens-Johnson综合征、急性全身发疹性脓疱病、多形性红斑等）。因此阿尔茨海默病患者在应用加兰他敏治疗期间若出现任何皮肤反应，都要及时告知医务人员，并建议在首次出现皮疹后中止治疗。

阿尔茨海默病是多病因、多环节的复杂神经退行性疾病，而研发从根本上阻断疾病发生发展的新型对因干预策略仍面临巨大的挑战，目前尚未有相关药物上市。国内外研究数据表明，目前药物作用机制以及疗效明确的抗阿尔茨海默病临床药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂。然而，不同的乙酰胆碱酯酶抑制剂呈现出多样性临床表现，需要针对患者的表现应用合适的药物并采用合理的用药方案。通常而言，乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物需要遵循“爬坡”的方式，可以使患者的不良反应得到很好的耐受。总之，仍需进一步研究新型抗阿尔茨海默病治疗药物以及现有临床治疗药物的特点，以实现更理想的抗阿尔茨海默病治疗效果，甚至是个性化干预的目标。未来的阿尔茨海默病药物研究，依然任重而道远。