试论头孢美唑钠合成工艺的研究进展

吴 娜

哈药集团制药总厂 黑龙江哈尔滨 150000

试论头孢美唑钠合成工艺的研究进展

吴 娜

哈药集团制药总厂 黑龙江哈尔滨 150000

头孢美唑钠属于第2代半合成头霉素类的抗菌类药物，不同于以往的头孢菌素类，因为自身的头孢烯母核7位α-H已经被甲氧基所代替，因此在母核的立体阻隔方面具有更加显著的效果，这样就保证了β-内酰胺酶具有更加稳定性的效果，并且在应用头孢美唑钠的过程中，因为青霉素类以及头孢菌素类具有了更加耐药性的菌株，所以在抗菌活性方面得到了显著的增强，本文将重点对头孢美唑钠是如何进行工艺合成的问题展开探讨，根据相关的文献资料为研究对象，希望能够实现合成工艺的进一步发展。

头孢美唑钠；抗生素；头孢菌素；合成

在对头孢美唑钠的合成工艺进行研究的过程中，首先要对头孢美唑钠进行初步的了解，这种抗菌药物具有显著的作用，例如低毒性，尤其是治疗革兰阳性以及阴性菌的过程中具有显著的作用，并且在治疗大肠杆菌以及溶血性链球菌等方面也能展现出良好的抗菌活性，在与同类的抗菌药物进行对比以后可知，因为甲氧基取代了原有的头孢烯母核 7位α-H，因此促进了母核立体阻碍作用的增强，同时也能保证β-内酰胺酶具有更强的稳定性，尤其是在对待青霉素类以及头孢菌素类的耐药菌株中，具有很强的抗菌活性，所以本文将详细的对头孢美唑钠的合成工艺展开进一步的探讨，希望能够对今后的研究有所帮助。

1、合成方法一

在对头孢美唑钠进行合成的过程中，最原始的原料是7-ACA，头孢美唑钠自身的具体结构式为图1所示。在进行合成的过程中，最主要的差异在于对不同原料的引入顺序，即 3-取代侧链、7α-甲氧基以及 7β-氨基酰化的引入时间，在当前的合成过程中，最常见的合成路线为6种。下面笔者就针对这其中的2种合成路线记录下来。

图1 头孢美唑钠结构式示意图

将3-巯基四氮唑杂环，引入7α-甲氧基，最后将7β-氨基酰化。以7β-氨基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-1）为原料，与3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛得到亚胺化合物（化合物 1-2），用PbO2氧化为醌类化合物7-（3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-环己二烯-1-烯基）甲基亚氨基-3-｛[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-3），再与甲醇作用引入7α-甲氧基，用Girard'T试剂（1种酰肼）处理，得到关键的中间体 7β-氨基-7α-甲氧基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-5），与氰甲基硫代乙酰氯（化合物1-9）进行酰化，再以三氟乙酸（TFA）脱去羧酸保护基，得头孢美唑酸，转变为钠盐，即得头孢美唑钠。氰甲基硫代乙酰氯（化合物2-9）可由氯乙腈与巯基乙酸乙酯经烃化、酯水解后与PCl5酰氯化而得到。

2、合成方法二

先引入7α-甲氧基，然后将7β-位氨基酰化、最后连接3-四氮唑杂环。将氯乙腈与巯基乙酸甲酯经烃化、酯水解后与草酰氯进行酰氯化，得产物氰甲基硫代乙酰氯（化合物 2-3）。将 7 β-氨基-7α-甲氧基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物-2）与氰甲基硫代乙酰氯（化合物2-3）酰化，脱去羧酸保护基，得 7β-[2-（氰甲基硫代）乙酰氨基]-7α-甲氧基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸（化合物 2-4）；再与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑反应，得头孢美唑酸，转为钠盐，即得头孢美唑钠。

在对化合物2进行制备的过程中，主要采用了以下方法，首先是在室温的环境下将 7-氨基头孢烷酸中所含有的甲基苯磺酸盐同二苯基重氮甲烷进行酯化反应，得到一种化合物2-7。然后使用水溶液对二苯甲基酯进行处理，这样得到了二氯甲烷溶液，紧接着在叠氮化溴反应的作用下，产生了2种化合物的混合物，将这种产物加入到甲醇中，由此产生了一种叠氮化物，这种物质的熔点在145℃至148℃之间，并且在二氧六环中加入适当的催化剂就能够得到化合物2了。

3、合成方法三

将7β-氨基酰化并引入7α-甲氧基，最后连接3-四氮唑杂环。将7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸（化合物3-1）与二苯基重氮甲烷，在羧酸酯酶存在下，3-乙酰氧基被还原，得 7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（化合物 3-2）；再与氯化亚砜进行醇羟基的氯代，并脱去羧基保护基，得 7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸（化合物 3-3）；最后与 1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇反应，得7β-[[（氰甲基）硫代]乙酰氨基]-7 α-甲氧基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸（头孢美唑酸），转为钠盐，即得头孢美唑钠。其合成路线三，见图2。

图2 头孢美唑钠的合成路线三示意图

4、讨论

在对合成工艺进行研究的过程中可以发现，在对头孢美唑进行合成的过程中主要路线是各不相同的，但是基本上都要经历三个过程，即先引入7α-甲氧基，然后与3-取代侧链连接在一起，紧接着就是对 7β-氨基进行酰化。在上述三个过程的指引下，就可以获得不同的合成方法，因为文章篇幅的限制，本文不能一一将每一种合成工艺展现出来，只列举了其中的三种合成方法，在合成线路二中，主要采用了二氧化铂，这种物质的造价比较昂贵，并且在反应的过程中十分剧烈，短时间内就能升温，在获得的产品方面也缺少高纯度，所以并不建议采纳，而在一些其他的合成方法中，比如采用了羧酸酯酶进行酶催化反应，这种方法具有较高的选择性，并且并不能保证酶轻易的就能得到，所以也是具有一定局限性的。效果最为显著的依然是线路一，因为其在反应条件方面比较温和，并且具有简便的操作方式，在总收率方面也是显而易见的，所需要的反应试剂也能轻易的得到，因此在工业生产过程中具有广泛的应用。在我国生产的过程中，将 7β-氨基-7α-甲氧基-3｛-（[1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（1-5，7-MAC）作为中间体已经成为主要的趋势，用于对头孢米诺钠的合成方面，将其作为合成的起始原料，在线路一的条件下对头孢美唑钠进行合成，还能形成一种产业化的发展。

在我国当前的企业中，基本上应用的都是第一种合成线路，但是这并不能停止创新发展的脚步，在今后的生产过程中，我们应该将重点放在对合成工艺的优化方面，这样才能生产出更加廉价、清洁、低碳的头孢美唑钠，这一工艺尚待进一步研究开发。

[1]安静，李雪艳.头孢美唑钠合成方法研究[J].河北科技大学学报，2006，27（4），288-293。

[2]陈桂芹，刘宏滨，王钝.7-a甲氧化合物7-MAC的合成研究[J].黑龙江医药，2006，19（2）：90-92.

R914.5

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1672-5018（2016）10-026-02