新生儿黄疸治疗现状

黄宏坤 廖克准

【摘要】新生儿黄疸是新生儿常见疾病之一，胆红素超过一定浓度可穿过血脑屏障，形成核黄疸，重症患儿预后不良，为及时进行有效的救治，减少并发症和后遗症，特从传统的光照疗法、药物治疗、换血疗法、抚触以及新观念疗法如基因、SnMP等对新生儿黄疸治疗现状进行综述。

【关键词】新生儿黄疸；传统疗法；新观念疗法；治疗现状

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2016）02-0024-02

新生儿黄疸是新生儿的常见病、多发病， 除少数病因明确，大多数病理性黄疸为综合性因素所致，部分高未结合胆红素血症患儿如未及时治疗，可发生胆红素脑病（核黄疸），一旦形成核黄疸，一般多留有不同程度的神经系统后遗症，重者甚至死亡。胆红素神经毒性具有高度的选择性，苍白球是最常受累的神经核团之一[1]， 目前常规治疗方案主要有蓝光照射、药物治疗以及换血疗法等。蓝光治疗效果确切，是首选的治疗方法。药物主要是辅助治疗、疗效有限。换血疗法效果最好，因须要一定条件，有一定的风险，仅应用于重症患儿。近年来随着新生儿黄疸研究的不断深入，对其治疗方法也有了新的发现及改进，现综述如下。

1 光照疗法

作对患有害的仅为未结合胆红素，未结合胆红素ⅨaZ型经过光氧化及异构化作用产生无毒的水溶性异构体ⅨaE 型，经胆汁和尿液排出，使血清胆红素尤其是未结合胆红素浓度降低。，新生儿黄疸光疗仪按照光源性质的不同可分为：荧光灯光疗仪、卤素灯光疗仪和新型LED光疗仪。LED作为一种冷光源因价格低、光谱范围窄、光电转换效率高、寿命长体积小等优势，临床使用前景广泛[2]。多数研究认为光源以蓝光最佳 （ 主峰波长为 425 ～475 nm） 。但石世明等[3]研究指出在选用蓝光床、蓝光箱和白光（ 波长 550 ～ 600 nm）辐射台治疗新生儿黄疸，分析比较三者的疗效认为重度黄疸或需要特殊治疗的患儿给予辐射台白光光疗，退黄效果较好，同时便于治疗及操作。

光疗方法有采用连续照射和间歇照射两种方法，前者为 24 h 连续照射，后者是照射8～ 12 h，间歇 14～ 12 h，。日前对于新生儿高胆红素血症须要光疗时间意见不一， 多数研究认为光疗总时间和光疗效果呈正相关，也有学者研究认为，光疗开始时，光疗反应随光强度的增加而增强，达到“饱和”状态后，即使光强度继续增加，光反应也不会增加，当胆红素浓度下降至100 mmol/L时，继续光疗，胆红素不再降低。 间歇光疗治疗新生儿高胆红素血症疗效不低于持续光疗组，且更安全 [4]张亦男[ 5]等研究结论普遍认为间歇光疗组与持续光疗组的疗效比较差异无显著性（P>0.05）。故间歇光疗与持续光疗两种方法疗效相同，但间歇光疗不良反应少，方便喂养，易于护理，值得临床推荐。然而相关研究资料样本不多，黄疸程度重的患儿，目前缺乏多中心及大样本的研究资料，故临床上对轻中度黄疸者建议间歇性光疗，黄疸程度重、进展迅速者仍建议连续光疗直至血清胆红素降至安全水平，

接受光疗的少数患儿有轻微不良反应，如发热、腹泻、皮疹、核黄素缺乏、青铜症及低血钙等。光照时间过长可能对染色体有一定的损伤作用。秦俊，周四芳等[6]研究发现光疗除可降低新生儿血清未结合胆红素水平外，还可使血 IL-2、IL11-10 水平增加，可能为影响患儿的免疫功能。有研究发现绿光切断 DNA 链致损伤细胞的作用比蓝光小。 Benders 等[7]曾报道 27例胎龄 <32 周早产儿在经过至少 12 h 光疗后有 14例发生动脉导管重新开放，提示对早产儿光疗应给予特别重视。光疗的远期副作用目前缺乏相关研究，仍须继续关注及探讨。

2 药物治疗

药物治疗主要是通过减少红细胞破坏，抑制胆红素生成、增强肝细胞清除胆红素能力、减少肠肝循环、促进未结合胆红素转为结合型胆红素、减少血清游离未结合胆红素浓度等环节达到降低血清胆红素水平的目的。因涉及到药物种类、治疗方法、治疗效果、药物的不良反应及药物来源困难等尚未广泛应用。临床上常用的药物包苯巴比妥、碱性液、微生态制剂、中成药、人血白蛋白、静脉丙种球蛋白等，被关注的药物还有胆红素氧化酶、氯贝丁酯、金属卟啉、胆盐等。

2.1传统药物治疗

2.1.1 肝酶诱导剂

常用苯巴比妥和尼可刹米，肝酶诱导剂可诱导肝脏细胞中葡萄糖醛酰转移酶的活性，促进胆红素的结合，并增加肝脏清除胆红素的能力。起效时间往往需 3～4 d，对于早期肝酶活力不足的新生儿，尤其是早产儿仍是有效的方法[8]对于难治性或迁延性新生儿黄疸采用蓝光照射联合苯巴比妥钠的治疗方法，可加快血清总胆红素的代谢，有利于黄疸的消退[9]。但Murki等[10]认为，G-6-PD 缺陷症的新生儿出生后前 3 天预防性口服苯巴比妥 5 mg/（ kg·d） ，并不能降低光疗及换血的几率。另外，有动物研究发现，苯巴比妥可削弱未结合胆红素在大鼠脑内的氧化代谢，进而增加胆红素的神经毒性。因此，在应用苯巴比妥治疗的同时，还需关注及潜在的不良反应。

2.1.2白蛋白或血浆，

血清中未游离未结合胆红素浓度与核黄疸发生有密切关系，输注白蛋白或血浆可提高血清中白蛋白的浓度， 增强血清中游离未结合胆红素附着于白蛋白，减少未结合胆红素与脑细胞结合的机会，降低核黄疸的发生率。高胆红素血症的新生儿如存在低白蛋白血症则更易引起脑损伤，因此，有低白蛋白血症和重度黄疸的新生儿，白蛋白输注对预防核黄疸仍有一定的作用。近年来国外对新生儿黄疸光疗输注白蛋白提出质疑，认为静脉给予白蛋白时，可能把血管外的胆红素吸入血管内，从而有可能降低光疗的退黄作用。现研究胆红素与白蛋白的比值（B/A）已成为评估胆红素毒性的危险性高低指标，B/A=1代表每克白蛋白约联结8.5mg胆红素。当B/A<1，胆红素与白蛋白联结牢固；当B/A>1，部分胆红素与白蛋白联结疏松；当B/A>3，部分胆红素游离成游离胆红素[11]， B/A比值越高，说明其发生胆红素脑损伤危险性越高，越需要输注白蛋白[12]。所以建议B/A>1或B/A值>5.0×10-3者应采取积极的治疗措施。一般来说，若无核黄疸高危因素，在光疗过程中重复使用白蛋白对疗效及总光疗时间并无益处，反而增加住院费用及使用血液制品的风险。

2.1.3免疫球蛋白（ IVIG）

主要是用于母婴血型不合引起的新生儿同族免疫溶血性高胆红素血症，包括ABO和Rh血型不合新生儿溶血病。IVIG通过封闭网状内皮系统巨噬细胞上的Fc受体发挥作用而抑制溶血过程，降低红细胞破坏，减少胆红素的产生。IVIG只能减轻溶血，不能降低体内已产生的胆红素水平。IVIG 的不良反应发生率 < 5%，也有由于输注 IVIG 导致患者溶血反应导致黄疸的报道[13]。建议在输注血制品前应查血清IgA以减少不良反应的发生。

2.1.4 微生态制剂

益生菌可以增加新生儿肠道中双歧杆菌、肠球菌、嗜酸乳杆菌和（ 或） 枯草杆菌等的含量，抑制肠道中 β-葡萄糖苷酶活性，减少肠道中胆红素的肠肝循环；刺激肠蠕动，促排便，增加胆红素的排泄；并使结合胆红素还原成尿胆原、粪胆原随粪便排出，从而降低胆红素水平。但一般为光疗的辅助治疗[14]，且缺乏大样本、多中心、临床对照研究，也未见相关临床副作用报道。

2.1.5 双八面体蒙脱石

为高效无毒的胃肠道粘膜保护剂和病原清除剂，能吸收、固定和清除肠道未结合胆红素，减少小肠粘膜对未结合胆红素的吸收，减少肠肝循环，从而降低血胆红素浓度。目前国内有较多相关文献报道，但缺乏大样本、多中心的临床对照研究。

2.2中成药

茵栀黄具有清热解毒、利湿退黄的作用，从而减少胆红素重吸收[15]。该药副作用较少，偶有稀便或大便次数稍多等情况出现，但一般情况尚好，无其他毒副作用出现。另外还有较强的抗菌、抑菌作用，在有感染因素时，可起到杀菌作用以减少细菌对红细胞的破坏。而国外学者则认为中药含重金属，如铅、汞，且可能诱导 G-6-PD 缺陷患儿溶血，不推荐广泛应用。

2.3 碱性液应用

对无酸中毒的患儿不应使用碳酸氢钠，但对有酸中毒的危重新生儿应注意纠正酸中毒。碱性液体改善患儿体内 pH值降低体内酸度，碱化尿液，提高肝脏合成白蛋白能力，促进未结合胆红素与白蛋白的结合，从而加快胆红素的排泄，减少核黄疸的发生[16]。

2.4 药物治疗新观点

2.4.1 锡中卟啉，其代号为（SnMP）。血红素加氧酶（HO）是血红素代谢产生胆红素的限速酶，抑制血红素加氧酶（H0）活性可减少胆红素的生成，而金属卟啉是人工合成的亚铁血红素类似物具有减少未结合胆红素的生成的作用。在早期的金属卟啉体外研究中，只有锡、锌、锰、铬具有明显的竞争性抑制亚铁血红素的活性，但锌、铬因对人体组织的损害作用而没有得到应用； 此外，锌、铬、锰类卟啉虽能诱导亚铁血红素加氧酶，有研究认为其同时也可抑制新生大鼠的胆绿素还原酶。考虑到有效性及安全性的因素，临床研究最终的焦点落在锡卟啉上[17]。锡中卟啉不进入脑组织，安全剂量范围很宽，在体内不被降解，也不影响肝脏中未结合胆红素与葡萄糖醛酸的结合及排泄，被SnMP阻断未能降解的血红素不会在组织内蓄积，而是被肝脏以原形排入胆道系统经肠道排泄，因此在新生儿肝脏对胆红素处理功能尚未成熟时，使用该药更具有合理性。

2.4.2 腺苷蛋氨酸 谢彦奇等[18]用熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗不同胎龄段早产儿肠外营养相关性胆汁淤积的疗效观察认为对小于 33周胎龄早产儿无效，对大于33 周胎龄和足月儿有效。陈俊[19]对新生儿黄疸患儿在常规综合治疗基础上加用还原型谷胱甘肽治疗，安全有效。还原型谷胱甘肽可将未结合的胆红素载入微粒体，使得其与葡萄醛酸相结合而排出机体外，促使胆红素加速排出。

2.4.3 氯贝丁酯（ 安妥明） 与苯巴比妥一样，氯贝丁酯是一种肝酶诱导剂，而且起效快，一般在用药 6 h 内就能起作用。因其能诱导葡糖醛酸转移酶活性，从而增加肝内胆红素的结合与清除。在新生儿可作为退黄药物应用。过氧化物酶增殖激活受体（PPARs） 活化剂，可以通过诱导 UGT1A1 的产生而增强肝脏联结未结合胆红素的作用。但该药至今国外没有在新生儿应用不良反应的报道，仍缺乏长期随访的研究[20]，且在国内尚没有应用于新生儿黄疸治疗的相关报道。

5 换血疗法

是快速降低胆红素水平的方法， 使用换血疗法治疗比光疗更安全，当血清胆红素≥342 μmol/L（20 mg/dl）或出现胆红素脑病症状时应尽快换血治疗，外周动静脉同步换血是抢救新生儿重症黄疸简单、安全、有效的方法，操作简单、不良反应少，临床推广[21]，临床医生应改变光疗及药物治疗失败后才考虑换血的传统观念，最大限度降低后核黄疸等后遗症。传统经脐动-静脉同步换血法虽可减少静脉压的波动，但因多插一根管，增加了穿破出血和感染机会。目前临床广泛使用的是外周动-静脉同步换血和外周静脉-静脉同步换血，外周动静脉全自动同步换血减少换血过程的血液动力学改变对新生儿的影响，而且外周血管穿刺方法简单易行、创伤小，避免了脐静脉插管导致的穿孔 、血栓 、感染不良反应，同时还可减少参加手术人员，缩短了住院时间等特点[22]，

总之，新生儿黄疸的治疗是一个综合性治疗，应当结合医院的实际情况选择适当的治疗方案，同时积极进行病因治疗，加强护理，保证热量及水分的供给，及时纠正酸中毒、低血糖等核黄疸高危因素，避免应用引起溶血或抑制肝酶活性的药物。故在治疗上应选择疗效好、创伤少、具有临床价值及社会效益的治疗方案进行有效治疗。

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