改良XELOX方案治疗胃癌伴肝转移*

(李慧　江旭　杨继金　杨朝爱　王卫星　陈文会　刘敬禹　马青

(第二军医大学附属长海医院介入科， 上海 200433)



·论著·

改良XELOX方案治疗胃癌伴肝转移*

(李慧江旭杨继金杨朝爱王卫星陈文会刘敬禹马青

(第二军医大学附属长海医院介入科， 上海 200433)

【摘要】目的探讨改良XELOX方案治疗胃癌伴肝转移的有效性和安全性。方法分析收治的22例胃癌伴肝转移患者的临床资料，均经胃镜、病理活检证实，未行原发灶切除术，且接受至少2个疗程的改良XELOX方案的治疗。改良XELOX方案即是指将传统XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)方案中的静脉滴注奥沙利铂更改为动脉灌注且留置导管缓慢泵注1个小时。每2个月通过CT和/或MRI检查肝内转移灶，胃镜检查原发灶。随访其生存时间，按RECIST标准评价客观疗效。采用SPSS 19.0软件运用Kaplan-Meier法进行分析。结果22例病人均可评价疗效，共行145次肝动脉化疗栓塞(TACE)术。中位总生存期(OS)为18.0个月，95% CI(14.2，21.8)获CR 1例，PR 9 例，SD 7 例，PD 5 例，有效率(RR)为45.5%，临床受益率(CBR)为77.3%，中位无进展生存期(PFS)为5.0个月，95% CI(0.0，13.4)。治疗后不良反应主要为恶心、呕吐、疼痛、肝功能受损、骨髓抑制、外周感觉神经毒性等，多为Ⅰ～Ⅱ度，无治疗相关性死亡。其中恶心、呕吐均有不同程度发生，其次主要为疼痛、肝功能受损，但仅局限于TACE治疗后3～5天；骨髓抑制主要为白细胞、血小板减少。结论改良XELOX方案治疗胃癌伴肝转移患者疗效确切，具有较高的临床受益率，能改善患者的生活质量，增加手术切除机会，不良反应可耐受。

【关键词】胃；肝脏；肿瘤；转移；介入

绝大多数胃癌患者确诊时已属进展期，胃癌肝转移(gastric cancer with liver metastases，GCLM)是晚期胃癌死亡的主要原因之一。大多数GCLM患者失去手术根治机会，5年生存率低于10%，中位生存期不足6个月[1]。无法行外科手术的GCLM患者，静脉化疗是主要的治疗方法，但总体来看，全身静脉化疗疗效欠佳。基于肝动脉化疗栓塞术(TACE)在治疗原发性肝细胞癌(HCC)方面得到了广泛的应用并显示出良好的疗效，对于GCLM的治疗很自然地就采用了TACE的方法。宗登伟[2]等采用TACE治疗胃癌肝转移，药物采用奥沙利铂+5-FU，回病房2h泵入奥沙利铂，5-FU加入葡萄糖44h泵入，效果显著。但因灌注时间较长，临床应用受到一定的限制。基于此，我们进一步改良，把传统XELOX方案静脉滴注奥沙利铂更改为动脉灌注并进一步缩短回病房泵药时间至1小时左右。改良XELOX方案在治疗结直肠癌伴肝转移中取得了较为满意的疗效[3]，同时我们进一步研究，将此方案应用于治疗GCLM，已做前期研究，虽病例数偏少，胃癌肝转移的仅有15例，但已初见疗效[4]。为进一步研究，我们延长了研究时间、增加了病例数，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料2006 年7月～2014 年12月，我院共收治了81例胃癌伴肝转移未行原发灶根治术患者，其中有22例符合研究标准。入选标准为：①原发灶经病理活检、胃镜证实为胃癌，肝转移灶可通过活检病理、CT和/或MRI、实验室指标等确诊。②接受了至少2个疗程改良XELOX 方案治疗。③ECOG评分≤2分。④白细胞(WBC)≥3.5×109/L，血小板≥50×109/L，胆红素<正常值上限1.5倍，丙氨酸氨基转移酶(ALT)<正常值上限3倍，肌酐<120μmol/L，PT延长<4s。⑤无严重基础疾病；心、肝、肾等重要脏器及骨髓造血功能基本正常。⑥每2个疗程定期随访，经CT 和/或MRI、PET等至少有1 处可测量病灶。其中男17 例(77%)，女5 例(23%)，入组时年龄53～ 79 岁。22例患者中贲门部8例，胃窦部7例，胃体部5例，胃角1例，胃小弯1例。病理类型均为腺癌，共行TACE术145次，单个患者最多行TACE术11次。TACE术前1例曾行基因治疗，TACE术期间1例出现胸1椎体转移、脑转移，1例出现肺转移，TACE术后2例行原发灶切除术。病例随访至2015年6月，观察终点为患者出现死亡或到截止时间的生存状态。

1.2治疗方法将奥沙利铂50mg经胃左动脉或腹腔干/肝总动脉灌注至胃内原发灶，然后经肝动脉向肝内灌注50mg奥沙利铂与3～10ml碘油混合进行化疗栓塞，最后留置导管于腹腔干或肝总、肝固有、肝左、肝右动脉微泵缓慢(1小时)灌注100mg奥沙利铂，7～10天后服用卡培他滨2周，休息2～3周进行下一疗程，6个疗程后治疗间隔时间适当延长至8～12周。每2个疗程通过CT和/或MRI检查肝内转移灶，胃镜检查原发灶评价疗效，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应或患者拒绝再使用。记录总生存期(overall survival，OS)、无进展生存期(progression-free survival，PFS)，随访时间截止于2015 年6 月30 日。

1.3疗效及不良反应评价 采用实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)评价疗效：完全缓解(complete response，CR)指所有靶病灶消失，无新病灶出现并且维持至少4周以上；部分缓解(partial response，PR)指靶病灶长径总和缩小≥30%，至少维持4周；疾病稳定(stable disease，SD)指靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；病变进展(progressive disease，PD)指靶病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。总有效率(RR)=CR+PR；临床获益率(clinical benefit rate，CBR)定义为完全缓解、部分缓解和疾病稳定病例数在可评价疗效患者中的百分比；PFS 定义为自患者开始改良XELOX 方案一线用药至进展或死亡的时间；删失数据定义为病历记录中未登记进展或死亡日期的患者。

参照通用不良事件术语标准(common terminology criteria adverse events version，CTCAE)v 4.0版并综合WHO规定的抗癌药物常见毒副反应分级标准、NCI-CTC(美国国立癌症研究所通用毒性标准)及参考我国国家食品药品监督管理总局的不良反应标准分级，制定相关不良反应标准，见表1。

1.4统计学分析运用SPSS 19.0 统计软件进行统计分析，采用Kaplan-Meier法(乘积极限法)进行分析。P<0.05为差异有统计学意义，

2结果

2.1临床疗效22例患者均可评价疗效，共行145次TACE术。中位OS为18.0个月，95% CI(14.2，21.8)，OS生存函数图(见图1)。获CR 1例，PR 9 例，SD 7 例，PD 5 例，有效率(RR)为45.5%，临床获益率(CBR)为77.3%，中位PFS为5.0个月，95% CI(0.0，13.4)，无进展生存期(PFS)生存图，见图2。

2.2药物不良反应治疗后不良反应主要为恶心、呕吐、疼痛、肝功能受损、骨髓抑制、外周感觉神经毒性等，多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级不良反应少见，经对症处理后好转，无治疗相关性死亡。其中恶心、呕吐22例均有不同程度地发生，仅有2例为Ⅲ级，余为Ⅰ～Ⅱ级；其次依次为肝功能异常，如ALT及AST升高，但仅局限于TACE治疗后4～5天；骨髓抑制主要为白细胞、血小板减少。见表2。

表1　患者不良反应标准分级

注：ULN.为正常值范围之上限。不良反应强度分级评估：Ⅰ级 轻度 短时间的不适(<48小时)，无需医疗；Ⅱ级 中度 轻度到中度限制日常活动，不需要或只需要少量的医疗干预；Ⅲ级 重度 显著地限制日常活动，需要日常生活照顾，需要医疗，可能需要住院；Ⅳ级 危及生命 极度限制日常活动，显著地需要日常生活照顾，需要医疗和住院

图122例胃癌伴肝转移经改良XELOX方案治疗的OS生存函数图

Figure 1OS survival function

图222例胃癌伴肝转移经改良XELOX方案治疗的PFS生存函数图

Figure 2PFS survival function diagram

表2　改良XELOX方案治疗胃癌伴肝转移的毒副反应(n)

3讨论

我国胃癌的发病率(33.68/10万)以及病死率(24.59/10万)一直居高不下。全球胃癌发病虽呈下降趋势，但其发病率仍位于常见恶性肿瘤的第4位，死亡率占第2位[5]，其原因可能是临床上多数胃癌发现时已为进展期，且部分已出现远处转移[6]。无论早期或进展期胃癌均可发生肝转移，并多伴有腹膜、淋巴结转移。肝转移灶常为多发或累及双叶，适合行肝叶切除者少，手术切除率仅0.4%～10%，术后5年生存率不足10%，结果不令人满意[7]。静脉化疗已成为治疗GCLM的主要方案，根据2012版NCCN指南，推荐化疗方案为表阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶(ECF)及改良ECF方案。然而有试验表明[8]，EOX方案(表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨)即用奥沙利铂替代顺铂、卡培他滨替代5-FU持续泵入的替代ECF方案可以作为晚期胃癌的标准方案。在我国，GCLM患者多为中老年人并伴有不同程度的心血管问题[9]。而不论是ECF还是EOX方案中均包含表阿霉素，其存在着很大的心脏毒性。对于GCLM患者，传统XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)方案的疗效确切、不良反应发生率低，尤其对于中老年患者是一种更为优化的选择。但无论是何种静脉化疗方案，总体效果不佳。曾有研究表明，转移性肝癌患者未经治疗中位OS为5.5个月左右，全身静脉化疗及介入治疗的中位OS为分别为8.4个月、12.1个月[10]。

TACE术在治疗HCC中已经得到了广大的认可，对于晚期无外科切除指征的肝转移患者，多项研究表明亦可行介入治疗并可以作为多学科综合治疗的重要手段[11]。理论上经导管动脉灌注药物直接到达肿瘤区域，根据药物运行第一循环的首效应原则，肿瘤区域的化疗药物浓度可高于全身400倍以上，与静脉给药相比药物效价可提高10～30倍[12]，同时进入外周血中的药物浓度相对较低，又很好地减少了毒副作用。在介入治疗GCLM过程中，经胃动脉灌注化疗后药物经门静脉回流至肝脏，既能兼顾原发灶，又能提高化疗药物的利用率、最大程度地发挥抗癌作用，同时又可减低不良反应发生率。

本研究中22例GCLM患者中位OS为18.0个月，95% CI (14.2，21.8)，中位PFS为5.0个月，95% CI(0.0，13.4)。与Kunieda等曾经报道的胃癌肝转移原发灶未切除、行全身静脉化疗的6.0个月(中位OS)[13]有所提高。张慧卿[14]等也曾研究过晚期胃癌多种化疗方案的平均中位生存期为7.1个月。化疗药物经静脉到达靶器官前，已经有相当数量与血浆蛋白结合，使得具有生物活性的游离药量减少、降低药效，这也就是静脉化疗治疗GCLM效果欠佳的原因之一，并且其毒副反应较大，患者多难以耐受。而本研究中不良反应基本都小于Ⅱ级，患者可耐受，无1例肠梗阻发生，总体较轻。与传统XELOX方案相比，改良XELOX方案是经动脉将奥沙利铂注入靶病灶内，局部药物浓度提高、药效增强。而与一般的TACE相比，改良XELOX方案在TACE后留置动脉导管、泵药1h的方式，不仅兼顾了奥沙利铂的时间依赖性，使其在靶病灶内缓慢释放、延长了作用时间，进一步提高了局部药物浓度，增加了治疗效果。改良XELOX留置导管于动脉中的泵药时间仅为1h，与传统化疗泵常规的48h相比，大大缩短了时间，明显减少了并发症的发生，如局部组织红肿、疼痛、静脉留置针折叠、堵塞、温度变化、化疗泵相对位置改变影响药液输入速度[15]。患者耐受性提高，又进一步增强了疗效。术后口服卡陪他滨在局部治疗肝脏的同时亦可兼顾胃内原发病灶，延长了患者的总生存期。

4结论

改良XELOX方案治疗胃癌伴肝转移的效果确切，有较高的临床受益率，对改善患者生活质量、争取手术机会有一定帮助，且不良反应可以耐受，可作为一线治疗方案在临床推广应用。

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Study on modified XELOX regimen for treatment of gastric cancer with liver metastasis

LI Hui,JIANG Xu,YANG Jijin,et al

(DepartmentofInterventionalRadiology，ChanghaiHospital，TheSecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the effectiveness and safety of modified XELOX for the treatment of gastric cancer with liver metastasis. MethodsThe clinical data of 22 patients with gastric cancer accompanied by liver metastasis admitted to our hospital from August 2006 to December 2014 were retrospectively analyzed. All the patients were confirmed by pathological biopsy or gastroscopic examination and received at least two courses of modified XELOX regimen. Liver metastases were examined by CT and/or MRI and primary tumor by gastroscopy every 2 months. RECIST was used to evaluate the objective response. SPSS 19.0 and Kaplan-Meier methods were applied. ResultsAll the 22 patients received a total of 145 times of TACE treatment and can be evaluated. Median overall survival (OS) was 18.0 months, 95% CI(14.2, 21.8), CR 1 cases, PR 9 cases, SD 7 cases, PD 5 cases, the efficiency (RR) was 45.5%,clinical benefit rate was 77.3%. Median progression-free survival (PFS) was 5.0 months, 95% CI(0.0, 13.4);The adverse reactions after the treatment included nausea, vomiting, pain, impaired liver function, myelo-suppression, peripheral sensory neuropathy and so on, most of which presented as grade Ⅰ-Ⅱ. There was no treatment-related death. All patients had nausea and vomiting of different degree. The second was pain and liver function abnormalities, which only lasted 3-5 days after TACE; bone marrow suppression mainly presented as white blood cells and platelets decrease. ConclusionModified XELOX regimen is effective in treating gastric cancer with hepatic metastases. It can commendably improve the quality of life of patients and increase opportunities for surgical resection and the adverse reactions can be tolerated.

【Key words】Stomach; Liver; Carcinoma; Metastasis; Intervention

(收稿日期：2015-12-01； 编辑： 陈舟贵)

【中图分类号】R 735.2

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.04.020

通讯作者：杨继金 E-mail: jijinyang@sina.com

基金项目：上海市科委科研项目(14411960300)