尼麦角林对血管性认知障碍患者认知功能及脂蛋白相关磷脂酶A2的影响

成都市第四人民医院物质依赖病科 (成都 610500)

贾小寒



尼麦角林对血管性认知障碍患者认知功能及脂蛋白相关磷脂酶A2的影响

成都市第四人民医院物质依赖病科 (成都 610500)

贾小寒

摘要目的：探讨尼麦角林对血管性认知障碍患者认知功能的作用及其可能机制。方法：将125例血管性认知障碍患者分为试验组62例和对照组63例。试验组在接受常规治疗的基础上加用尼麦角林(10mg/次，3次/d)，对照组在接受常规治疗的基础上服用与尼麦角林外观气味一致的安慰剂(10mg/次，3次/d)，比较尼麦角林和安慰剂对血管性认知障碍患者的简易精神状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知量表(Mo-CA)评分以及血清脂蛋白相关磷脂酶A2的作用。结果：治疗30d后，两组MMSE和Mo-CA评分均有好转，与治疗前比较，差异有统计学意义；试验组MMSE和Mo-CA评分高于对照组，两者比较，差异有统计学意义；试验组Lp-PLA2表达水平出现下降，与治疗前比较，差异有统计学意义，对照组Lp-PLA2表达水平有下降的趋势，与治疗前比较无统计学差异；试验组Lp-PLA2表达水平低于对照组，两者比较，差异有统计学意义。结论：尼麦角林可能通过降低脂蛋白相关磷脂酶A2的表达水平改善血管性认知障碍患者的认知功能。

主题词尼麦角林/治疗应用认知障碍/药物疗法磷脂酶A2/分析

血管病变导致的认知障碍(Vascular cognitive impairment, VCI)发病率在欧美国家仅次于阿尔兹海默症，而在中国与阿尔兹海默症不相上下。由于目前对VCI机制的研究缺乏，国内外研究者尚未找到一种很好的治疗VCI的药物。已经证实尼麦角林对VCI患者的认知功能具有相当的疗效[1]，但目前尚无研究揭示其作用机理。现有的研究证实循环中高表达的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)与VCI的形成密切相关[2]。本研究将就该尼麦角林对VCI患者认知功能的改善作用是否与Lp-PLA2相关进行探讨。

资料及方法

1一般资料选取2014年1月至2014年12月我院住院病人中符合入选标准的VCI患者125例，按照随机数表法将125例患者分为试验组62例和对照组63例。试验组中，男28例，女34例，年龄47.1±8.3岁；对照组中，男27例，女19例，年龄47.5±8.6岁。两组在年龄、性别、高血压、糖尿病、烟酒史、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高纤维蛋白血症、多次中风史等指标均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。

诊断标准：患者存在获得性认知功能障碍，结合病史发现患者比患病前出现认知水平的下降，并经认知检查证实[3]。认知检查包括简易精神状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知量表(Mo-CA)，若患者MMSE<24分及Mo-CA评分<26分，认为符合认知障碍的诊断条件[4]。此基础上，满足如下条件中两项：①急性起病；②病程波动；③有自动恢复期；④起病或加重与卒中或者低灌注压相关；⑤存在局灶性神经系统症状和体征。影像学检查证实为血管源性：①一处或者多处皮质或者皮质下卒中或出血；②腔隙性脑梗；③白质缺血性改变。符合以上条件即可诊断为VCI。

排除标准：符合以下条件之一者予以排除：①汉密尔顿抑郁量表(HAMD)<8分；②Hachinski缺血指数量表<4分；③失语、失聪、偏瘫等无法完成MMSE和Mo-CA评分者；④既往服用各种促进智力恢复或维生素制剂者；⑤无法取得患者或家属同意者。

表1　两组患者一般资料对比(%)

2治疗方法患者发病后至入组前接受统一的常规标准治疗并进行MMSE和Mo-CA评分。试验组在接受常规治疗的基础上加用尼麦角林(10mg/次，3次/d，生产批号：20090103)，对照组在接受常规治疗的基础上服用与尼麦角林外观气味一致的安慰剂(10mg/次，3次/d)。治疗后第3月再次对两组患者进行MMSE和Mo-CA评分，并与评分当日清晨空腹采集静脉血分离得到血清(高速离心机，3000rpm，10min)，利用人Lp-PLA2 ELiSA试剂盒进行血清Lp-PLA2水平测定。本研究经医院伦理委员会审批通过，实施前患者及家属签署知情同意书

3统计学方法采用SPSS16.0统计学软件，计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，各组数据比较前行方差齐行检验，如方差齐则进一步行方差分析或t检验，如方差不齐则行变量变换再行方差分析或t检验。计数资料的构成差异进行χ2检验，当P﹤0.05时具有统计学意义。

结果

治疗后，两组MMSE和Mo-CA评分均有好转(P<0.05)，试验组MMSE和Mo-CA评分显著高于对照组(P<0.05)，提示增加尼麦角林治疗VCI可以改善患者的预后；治疗后，试验组Lp-PLA2表达水平出现显著下降(P<0.05)，对照组Lp-PLA2表达水平有下降的趋势，但并无统计学差异；治疗后，试验组Lp-PLA2表达水平显著低于对照组(P<0.05)，提示增加尼麦角林降低了VCI患者循环中Lp-PLA2的表达水平，见表2。

表2　 两组治疗效果相关指标比较

注：与对照组比较，△P<0.05；与治疗前比较，*P<0.05；与实验组比较，#P<0.05

讨论

血管病变导致的认知障碍(VCI)是指所有血管因素导致的从轻度认知功能障碍到痴呆的一大类临床综合征，它是一种慢性进展性疾病[5]。按照病情程度可将VCI分为轻、中和重度：轻度VCI常见于皮质下白质受损或存在血管性危险因素的人群，临床表现为注意力和执行能力下降，而记忆力尚未受损，可出现抑郁、感情淡漠等表现；中度VCI至少满足如下表现之一：语言、记忆力、空间视觉、人格、计算力、判断和归纳功能的降低或者损伤，但尚未达到痴呆的诊断标准；重度VCI多合并器质性血管病变，伴有局灶性神经症状和体征，多达到痴呆的诊断标准[6]。不管VCI达到何种程度，其均对患者的日常生活造成了巨大的影响，甚至导致患者生活不能自理，极大地加重了家庭和社会的负担，因此不断研究治疗VCI的药物至关重要。

Yoon等[7]研究证实VCI与腔隙性梗死的相关性较小，而与皮质下小梗死灶密切相关；左侧大脑半球、丘脑、前脑和额叶病变在认知障碍的发生中具有重要作用。目前认为VCI的相关机制可能包括[8-9]：①急性缺血导致的脑组织软化坏死；②小血管病变；③慢性缺血引起的脑白质损伤，轴突运输受损并导致局部炎性反应；④最后导致的神经元损伤时临床症状和体征的原因。由于机制尚未明确，目前临床上并无特效治疗VCI的药物。本研究结果显示口服尼麦角林增加了VCI患者MMSE和Mo-CA评分，改善了VCI患者的认知功能，同时尼麦角林降低了VCI患者循环中Lp-PLA2的表达水平。

尼麦角林是一种半合成的麦角生物碱衍生物，目前国内广泛应用与脑血管病、痴呆和头晕等多种疾患，也是临床治疗VCI的常用药物[10]。尼麦角林的作用机制包括：①改善脑循环；②改善脑代谢及电生理活动；③保护神经；④增强学习记忆能力；⑤改善前庭系统的代偿能力。一项国外随机双盲对照研究发现[11-12]，白质疏松改变患者服用尼麦角林(60mg/d)后对语言、视觉记忆、注意力等方面有所改善，显示尼麦角林具有认知保护作用。本研究结果证实了尼麦角林对于VCI患者的认知功能有改善作用，与既往研究结果一直，但国内尚无相关具体机制的研究结果发表。

目前已经证实Lp-PLA2是认知功能障碍的独立危险因素，其也可预测VCI的发生和预后[13]。Lp-PLA2属于磷脂水解酶家族，又称血小板活化因子乙酰水解酶，可水解血小板活化因子(Platelet activating factor, PAF)，是一种重要的炎症因子[12]，在VCI的形成和发展过程中扮演重要的角色[7]。大部分Lp-PLA2与循环中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相结合，使患者卒中的风险成倍增加，而在老年人群中血管性危险因素普遍存在，卒中风险的增加将会导致患者认知功能下降和痴呆的危险增加[14]。此外，Bowler等对VCI的研究发现Lp-PLA2是一种新的标志物，可能是认知功能障碍的危险因素。所以Lp-PLA2参与了VCI的发生和发展过程。本研究结果显示尼麦角林降低了VCI患者Lp-PLA2水平，并且增加了VCI患者的认知功能评分，提示尼麦角林可能是通过降低Lp-PLA2水平来改善VCI患者的预后，但本研究结果并未明确揭示它们之间的内在联系。进一步的研究可聚焦在尼麦角林引起Lp-PLA2表达水平降低的分子机制上，为开发治疗VCI的特效药物提供分子生物学基础[15]。

参考文献

[1]翟金霞,李作汉.尼麦角林治疗血管性认知功能障碍的前瞻性、多中心临床研究[J].中华老年医学杂志,2003,22(11):666-668.

[2]朱祖福,韩伯军,王庆广,等.瑞舒伐他汀联合尼麦角林治疗颈动脉狭窄后认知障碍疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2011,20(22):2796-2797.

[3]李小凤,胡长林.尼麦角林对脑梗死患者认知功能的影响[J].中国临床康复,2005,9(9):186-187.

[4]刘淑琴.瑞舒伐他汀联合尼麦角林对颈动脉狭窄后认知障碍的临床疗效分析[J].中国医药指南,2012,10(18):103-104.

[5]陈勇.天智颗粒联合尼麦角林治疗血管性痴呆的临床观察[J].中国实用神经疾病杂志,2013,16(18):92-93.

[6]罗家祺,胡慧菁,夏明,等.血管性认知障碍的各中医证型间血管内皮功能的比较研究[J]. 陕西中医,2015,36(6):699-701.

[7]李森,徐万鹏.他汀类药物治疗血管性认知障碍的Meta分析[J].中国组织工程研究,2013,13(50):8769-8774.

[8]邬志坚,黎丽云,江慧玲，等.尼麦角林联合哈伯因治疗血管性痴呆的临床观察[J].现代临床医学生物工程学杂志,2005,11(3):208-209.

[9]周美红.天智颗粒联合尼麦角林治疗血管性认知功能障碍临床观察[J].浙江中西医结合杂志,2014,9(10):884-886.

[10]叶刚.尼麦角林治疗老年期痴呆的疗效观察[J].中华全科医学,2009,7(4):357-358.

[11]龙海泳,郭爽,李毅,等.尼麦角林治疗非痴呆型血管性认知功能障碍的疗效观察[J].中华老年医学杂志,2014,33(6):598-599.

[12]贾建平.重视血管性认知障碍的早期诊断和干预[J].中华神经科杂志,2005,38(1):4-6.

[13]许金霞,闫松霞,朱其秀,等.多奈哌齐联合康复训练治疗卒中后血管性认知障碍的疗效观察[J].中国康复医学杂志,2014,29(5):460-463,467.

[14]刘淑玲,施月仙,娄青,等.不同剂量多奈哌齐治疗血管性认知障碍的Meta分析[J].山东医药,2013,53(42):41-43.

[15]李旗. NSE、S100β与老年高血压性脑出血患者认知障碍的相关性研究[J]. 陕西医学杂志,2015,44(8):1030-1031.

(收稿:2015-09-18)

【中图分类号】R743

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.07.54