两亲性嵌段共聚物自组装领域专利技术综述

杜超（国家知识产权局专利局专利审查协作河南中心，河南　郑州　450002）

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两亲性嵌段共聚物自组装领域专利技术综述

杜超
（国家知识产权局专利局专利审查协作河南中心，河南郑州450002）

本文通过对两亲性嵌段共聚物自组装领域专利文献的检索统计分析，研究了两亲性嵌段共聚物自组装领域的专利申请趋势、专利申请人及其类型进行了统计分析，并重点对两亲嵌段共聚物自组装体系的主要技术分支进行了详细的梳理、介绍。

两亲性；嵌段共聚物；自组装；胶束；亲水；疏水

1　引言

两亲性嵌段共聚物聚合物是指分子链中同时含有亲水链段和疏水链段的聚合物，这类聚合物对具有不同性质的两相（通常指水相与油相，或具有不同极性的两相）都具有一定亲和性，因而表现出丰富的相行为，利用此特性，可在选择性溶剂中诱导嵌段聚合物进行组装，形成结构有序、形态多样的聚合物胶束。自有研究报道采用一系列两亲嵌段共聚物（固定成核链段长度不变，只改变成壳链段链长）可在选择性溶剂中自组装得到一系列形态各异的聚集体［1］以来，开启了两亲聚合物自组装研究的序幕，随后大量的文献和专利相继报道了由嵌段共聚物组装得到的各种形态的胶束，有球状、棒状、囊泡等多种有序结构。如图1所示：

经典的选择性溶剂法制备的两亲性嵌段共聚物胶束具有明显的内核疏水核外壳亲水的机构特点，通常被用来负载疏水性药物，蛋白质、基因以及荧光探针等，因此，在药物/基因缓释和生物成像等领域具有巨大的潜在应用价值，其也成为当下大分子自组装领域的主要研究方向之一。基于此，本文对两亲嵌段共聚物自组装领域的专利申请等情况进行了统计分析，并从两亲嵌段共聚物的结构、两亲嵌段共聚物自组装体的生物相容性、机械强度和智能响应性三个方面对两亲嵌段共聚物自组装领域的技术发展进行梳理、分析。

图1　两亲性嵌段共聚物在选择性溶剂中自组装形成的各种形貌结构［2］

图2　两亲嵌段共聚物自组装领域全球专利申请趋势图

2　两亲嵌段共聚物自组装领域专利申请概况

2.1专利申请量趋势分析

自从20世纪50年代开始，就已经有人将合成并研究两亲嵌段共聚物的性质，但真正开始利用嵌段共聚物两亲的性质将其自组装成稳定的胶束则开始于20世纪80年代，自此关于两亲嵌段共聚物自组装体系由于其较为广泛的应用前景，而逐渐受到众多科研人员的重视，相关研究也逐渐增多。自2000年之后，该方面的研究也成迅速上升趋势，图2为两亲嵌段共聚物自组装体系全球专利申请趋势图。

从图2中可以发现，从2007年以后，申请量增长极为迅速，分析其原因有二，其一是由于两亲嵌段共聚物自组装体系在药物缓释、基因治疗和靶向给药等方面具有独特的优势，越来越多的科研机构尤其是高校和科研院所开始大量的研究合成具有特定功能和用途的两亲嵌段共聚物；其二是由于国内对于知识产权的保护意识逐渐增强，越来越多的人开始将科研成果申请专利予以保护，从而造成国内专利申请量的迅速增长，最终也使得两亲嵌段共聚物自组装领域的申请量迅速提升。

2.2专利申请产出国和主要申请人分析

图3：两亲嵌段共聚物自组装领域申请人类型分布

通过对检索到的专利文献进行统计分析，发现在两亲嵌段共聚物的自组装领域研究比较多的国家依次为美国、欧洲、中国、日本以及其他国家。其中，美国和欧洲在两亲嵌段共聚物自组装领域的研发能力和技术实力最强。进一步对申请人的类型进行分析发现，全球高校、科研院所等研究机构的专利申请占比高达88.36%，公司企业的专利占比为9.48%，个人的专利申请占比为2.16%，如图3所示。这主要是由于两亲嵌段共聚物自组装体系的构建等均需要精细控制，而且大多仍处在理论研究阶段，大批量大规模的生产仍然难以控制，且生产成本高昂，因而该领域的主要申请人未高校、科研院所等研究机构。

在统计中还发现，国内在两亲嵌段共聚物自组装领域的研发活跃度较高的主要专利申请人分别为中国科学院、复旦大学、上海交通大学、天津大学和苏州大学，统计如表1所示：

表1　国内主要科研院所申请人申请量

由此也可以看出，目前两亲嵌段共聚物自组装领域的研究也确实主要停留于科学研究阶段，在生产和应用方面的研究则相对较少。

3　两亲嵌段共聚物自组装体的技术演进

两亲嵌段共聚物自被发现可在选择性溶剂中发生自组装形成不同形态、结构的自组装体以来，对两亲嵌段共聚物的结构、自组装体的生物相容性、机械强度和智能响应性分别进行分析总结。

3.1两亲嵌段共聚物的结构

3.1.1线性两亲嵌段共聚物

最初的两亲嵌段聚合物是由线性的亲水性聚合物和疏水性聚合物链段组成的线型两嵌段共聚物，并且易于在水基溶剂中通过自组装形成胶束：日本研究开发公司于1989年申请的专利JPH08310970A中公开了一种AB型二嵌段共聚物的胶束，该共聚物包含亲水性组分聚氧化乙烯和疏水性组分的聚氨基酸组成，并活性药物化学性地连接在聚合物的疏水性分子链上。US5429826A （1993年）、US5449513A（1995年）、WO9710849A1（1997年）也分别公开了一种二嵌段或三嵌段共聚物，共聚物是由亲水性聚亚烷基二醇衍生物和疏水性生物可降解脂肪族聚酯或聚氨基酸组成。

目前可查到的国内最早关于两亲嵌段共聚物自组装领域申请的专利是2002年天津大学申请的CN1412220A，其合成了一种聚乙二醇-b-聚乳酸两亲性二嵌段共聚物及其自组装微球。在2003年天津大学的CN1425706A，其又公开了一种聚乙二醇嵌段修饰的聚己内酯BAB型两亲性三嵌段共聚物，这类共聚物在水中自组装能纳米粒或胶束，对疏水药物具有良好的包裹能力。在此之后，该领域的专利申请逐渐增多，更多新颖的线性两亲嵌段聚合物也被合成出来。深圳现金技术研究院的CN103087311A开发出一种由亲水链段、中间链段和疏水链段形成的ABC型线性两亲化合物，其在水溶液中能够自组装形成具有三层结构的聚合物纳米胶束。华南理工大学的CN104650307A开发出了一种基于PDEAEMA的pH响应了线性五嵌段的两亲共聚物，能够更有效地控制药物释放。

3.1.2非线型两亲嵌段共聚物

除了线性嵌段共聚物外，研究人员也设计出了较多的星型、超支化等复杂结构的非线性两亲嵌段共聚物，其相对于简单的线性嵌段共聚物可赋予聚合物胶束更加多元的刺激响应性和包封效果。

两亲性星型大分子（ASM）被研究用于药物释放用途较早的为1999年提交的美国专利申请09/298729、09/ 422295，这种核壳形两亲性的ASM结构通过共价键连接，从而使其与常规的胶束体系不同，它是热力学稳定的。WO2003005959中公开了一种用于药物释放的两亲性星型大分子，其解决了传统ASM降解时具有细胞毒性的问题，该两亲性星型大分子具有较高的生物利用度和穿越生理屏障的通透性且能够引导活性药物到达特定的靶位。苏州大学的CN103554508A开发出了一种酸敏感的两亲性星形嵌段共聚物，该聚合物具有良好生物相容性及酸敏感性。华东理工大学的CN101348570A公开了一种三臂聚合物tri-arm P（NIPAAm）-co-DMAEMA，该两亲星型嵌段共聚物具有良好的温度和pH双重响应性。

除了星型嵌段共聚物外，其他非线性结构的两亲嵌段共聚物合成也备受科研人员青睐。EP2322227A1公开了一种由聚乙二醇连接的树枝状聚合物和线性聚组氨酸通过静电作用形成的胶束，可通过改变环境的pH值调控胶束的结构，从而实现包埋物质的pH响应性包埋和释放。深圳先进技术研究院的CN103242519A中介绍了一种超支化分子构成的两亲性聚合物，其包括超支化聚酯H40、聚己内酯和β-环糊精，其形成的聚合物胶束具有高度支化的内核，不会因载体的浓度降低而发生解组装现象，极大提升了聚合物胶束的稳定性，且具有优越的可生物降解性。中科院广州化学有限公司的CN103059312A、CN102911370A设计合成了一种两亲性三元分子刷聚合物A-g（B-r-C-r-D）。华南理工大学的CN102633959A公开了一种pH响应性的梳状聚合物。天津大学的CN102226003A、CN102295780A公开了单臂超支化和三臂超支化的两亲性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱嵌段聚合物，该聚合物拥有更小的临界聚集浓度和溶液粘度。

3.2两亲嵌段共聚物的生物相容性

随着人们在对溶液中两亲性聚合物自组装行为大量基础研究的同时，也在不断寻求将其用于药物控释、基因转染治疗、疾病诊断等，因而需要嵌段共聚物制得的自组装体具有优良的生物降解性和生物相容性。目前研究最多的是在嵌段中引入具有降解功能的嵌段结构或合成天然两亲嵌段共聚物。爱尔兰国立都柏林大学的WO0183564A1通过改性以环糊精为代表的大环衍生物和其他大环寡糖，以便它们能通过分子自组装在含水溶剂中自然地形成微胞或双层囊泡，该自组装结构赋予被包含的分子增强的水溶性、增加的稳定性以及药物的生物可获得性。天津大学的CN1412220A选用具有生物降解性的PLA与PEG制备得到PEG-b-PLA两亲性二嵌段共聚物。北京理工大学的CN1869099A开发出了一种ABA型聚肽-b-聚四氢呋喃-b聚肽三嵌段共聚物；同济大学的CN103980502A公开了一种具有良好生物相容性和生物降解性的聚合物，结构为PEOx-b-Pβy-b-PAAz，其中Pβy为聚己内酯、聚乳酸、聚多肽、聚三甲基碳酸酯中的任意一种。中国科学院长春应用化学研究所的CN104725632A合成了一种葡萄糖-聚氨基酸嵌段共聚物，不仅具有良好的生物相容性，同时还具有良好的pH响应性。

同时，减少嵌段共聚物合成过程中有机溶剂或催化剂的使用也是一种达到降低对生物体毒副作用的有效途径。武汉大学的CN101544748A通过微波得到亚磷酰化聚乙二醇，其后再与己内酯开环插入聚合得到PEG-PLA嵌段共聚物，不仅避免了使用任何含金属的催化剂，而且还避免了小分子催化剂在聚合产物中的残留，提高了聚合物产物用作生物医用材料的体内安全性。中国医学院科学院生物医学工程研究所的CN101940792A其将负载疏水药物的PCL-b-PEG-b-PCL膜在双蒸水或磷酸盐缓冲溶液中形成稳定乳液，再通过一定孔径的膜过滤后得到该嵌段共聚物的自组装囊泡。该方法克服了传统制备药物缓释系统需要大量乳化剂或表面活性剂的不足，避免了使用试剂而造成的对生物体的毒副作用。江南大学的CN102199300A公开了一种双亲性高分子胶束的绿色简捷方法，简化了常规法制备胶束时所需经历的繁琐步骤，且制备过程中不使用任何有机溶剂、无污染、且成本低，为高分子胶束的制备提供了一种新途径。

3.3两亲嵌段共聚物的机械强度

两亲嵌段共聚物自组装体由于单位嵌段共聚物分子的疏水性片段之间的分子间疏水性相互作用不够强而易于解组装，因而自组装结构的增强改性方面的研究也备受关注，目前采取的手段主要为物理/化学交联、增强疏水基团间的相互作用、与无机粒子进行复合增强等。

科罗拉多矿业学院的US6252014B1设计了一种具有交联结构的星型嵌段共聚物，可以在不同的溶剂中得到物理/化学交联和非交联的自组装核壳结构。中国台湾的财团法人工业技术研究院的CN1990523A公开了一种壳交联聚合物胶束，其通过可交联的官能团，官能化两性聚合物的末端，以实现壳交联进而提高其强度。美国圣路易斯华盛顿大学的WO2009049089A1通过在两亲性嵌段共聚物的疏水链段进行功能化改性上具有光化学交联的官能团。加利福尼亚大学董事会的US2012037794A开发了一种可逆交联的纳米载体，采用末端树枝状聚合物聚集以形成具有疏水性核和亲水性外壳的纳米载体，其中可交联基团随后交联以向所得的纳米载体提供额外的稳定性。

CN制药株式会社的KR10-0567397、WO2012086964A1开发出了一种两亲的环状膦腈三聚体自组装胶束，其分子结构中环状的膦腈三聚体每个分子有3个以上相同的方向排列的疏水性肽基，其可提供强的分子内和分子间的疏水性相互作用，从而导致在水性溶液中通过自组装产生具有聚乙二醇壳的强的胶束核。

华东师范大学的CN102579336A公开了一种超稳定的阿霉素纳米胶束药物传递系统，其以纳米Fe3O4为核，通过多巴胺的双酚羟基与纳米Fe3O4的配位作用，使得整个纳米粒子更加牢固，不易团聚或者解体。浙江大学的CN101756887A介绍了一种金属纳米粒子为交联剂的壳交联聚合物胶束，其通过官能化修饰的两亲性聚合物并将自组装成胶束时位于聚合物胶束的壳层表面，加入金属纳米粒子后，利用金属粒子和壳层官能化官能团的化学作用，提高聚合物胶束的抗稀释稳定性。同济大学的CN104829763A公开了一种具有温度和pH双重敏感性的有机/无机杂化的POSS-PDMAEMA稳定聚合物胶束。

3.4两亲嵌段共聚物的智能响应性

智能响应性聚合物胶束是指在外界刺激的作用下，聚合物链的某些特殊链段作出响应性的反应，使自组装形成的聚合物胶束的形态或尺寸发生变化，进而可实现对胶束包埋物质的智能控制，其也是目前自组装领域的研究热点之一。外界刺激作用可分为物理作用和化学作用，目前报道的物理刺激有：温度、磁场、光、超声波等，而化学刺激则主要包括pH、氧化还原环境的变化等。其中pH响应性、温度响应性、磁场响应性的研究较多，pH、温度响应性的来源主要是在嵌段共聚物中引入具有相应响应性的链段，如华东理工大学的CN101348570A公开了一种三臂聚合物tri-arm P（NIPAAm）-co-DMAEMA，该两亲星型嵌段共聚物具有良好的温度和pH双重响应性，其主要是利用了NIPAAm的温敏特性和甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯（PDMAEMA）的pH响应性实现。

光响应是一种在外界的光信号，如紫外光、红外光等的刺激下而做出变化响应的过程，复旦大学的CN101434684A公开了一种包含甲基丙酸酯和偶氮苯类化合物的pH和光双响应的两亲嵌段共聚物。CN102633962A公开了一种同时包含甲基丙烯酸酯和偶氮吡啶基团的链段，因而其可同时具有pH响应性和光响应性。北京科技大学的CN104725581A公开了一种光/温度敏感型两亲嵌段共聚物胶束，由于其嵌段聚合物中包含了温敏的NIPAAm和光响应性的硝基苯衍生物而具有光/温度双响应性。

同济大学的专利CN103881040A中则利用水溶液中通入CO2时，甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯的胺基质子化特性，合成了一种具有温度、CO2双重响应性的Py-PCL-b-（NIPAM-co-DMAEMA）。西北师范大学的CN103965420A利用二硫键在还原环境内还原生成巯基，设计了一种基于二硫键还原响应的双亲嵌段共聚物（PHPMA-PCL-SSPCL-PHPMA）。CN101856537A、CN101618013A以及CN102977293A分别开发出了具有超声响应性的两亲嵌段共聚物及其自组装囊泡。北京科技大学的CN104072694A中介绍了一种具有四重响应性的两亲性嵌段共聚物PNBM-SS-PDMAEMA，在控制释放领域有着广阔的应用前景。

4　总结与展望

两亲嵌段共聚物能够组装成具有特定结构或功能的微纳米级材料或复合材料，而这些材料具有很大的潜在应用前景。今后关于大分子自组装的研究工作将会比以前更深入、更广泛、其研究方向可归纳为如下三个方面：一是通过各种活性聚合方法，如ATRP、RAFT或多种合成方法的结合以设计合成具有特定结构、特定功能的各类新型两亲嵌段共聚物作为自组装的前体，并探索新的聚合方法和新的自组装途径；二是对大分子自组装进行功能修饰或化学改性，使其结构固定化、多功能化或具备多重的刺激响应性，以满足实际应用的要求；三是两亲性嵌段共聚物自组装体实际应用的研究，两亲性嵌段共聚物的自组装领域作为化学、物理、生命科学和材料科学的交叉学科，积极探索其在纳米材料、膜材料及生物科学中的实践应用研究。

［1］Zhang L F，Eisenberg A.Multiple Morphologies of Crew-Cut Aggregates of Polystyrene-Block-Poly（Acrylic Acid）Block-Copolymers［J］.Science.1995，268（5218）：1728-1731.

［2］Blanazs A，Armes S P，Ryan A J.Self-Assembled Block Copolymer Aggregates：From Micelles to Vesicles and their Biological Applications［J］.Macromol Rapid Comm.2009，30（4-5）：267-277.

Patent Analysis on Self-Assembly of Amphiphilic Block Copolymer

Du Chao
（Patent Examination Cooperation Henan Center of the Patetn Office，SIPO，Zhengzhou Henan 450002）

In this paper，the patents in the field of self-assembly of amphiphilic block copolymer were searched and analyzed.Statistical analysis of the trends of the patent applications，the type of patent applicants in this field were made，the main branch of technology were introduced.

amphiphilic；block copolymer；self-assembly；micelles；hydrophilic；hydrophobic；

O631

A

1003-5168-（2016）04-0067-04

2016-3-20

杜超（1986-），男，硕士，研究方向：高分子化学专利实质审查。