利用秩和比法筛选尿石症合并尿路感染患者的经验性抗生素

钟传华，田　源，郑晓鹏，李林霖，汪柏林

(1.贵州医科大学，贵州贵阳　550004；2.贵州医科大学附属医院泌尿外科，贵州贵阳　550004；3.贵州省松桃苗族自治县民族中医院外科，贵州铜仁　554100)



·临床研究·

利用秩和比法筛选尿石症合并尿路感染患者的经验性抗生素

钟传华1，田源2，郑晓鹏1，李林霖3，汪柏林

(1.贵州医科大学，贵州贵阳550004；2.贵州医科大学附属医院泌尿外科，贵州贵阳550004；3.贵州省松桃苗族自治县民族中医院外科，贵州铜仁554100)

目的利用秩和比(RSR)法筛选尿石症合并尿路感染(UTI)患者的经验性抗生素，为临床用药提供参考依据。方法回顾性分析2014年1月至2015年10月贵州医科大学附属医院泌尿外科收治的52例尿石症合并UTI患者的尿培养结果，利用秩和比法对主要的致病菌株进行药物敏感性分析，对临床常用抗菌药物按其敏感性的优劣进行排序分档。结果本研究结果显示尿石症患者UTI排前5位的病原菌依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌属、肠杆菌属、葡萄球菌属；临床常用抗菌药物按其敏感性优劣分成3档：低度敏感档：氨苄西林、头孢曲松、复方新诺明、环丙沙星、头孢呋辛、左氧氟沙星、头孢唑林；中度敏感档：庆大霉素、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢他啶、氨苄西林-舒巴坦、头孢西丁；高度敏感档：哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南、头孢他啶-克拉维酸、阿米卡星、呋喃妥因、美罗培南。结论尿石症患者UTI致病菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌为主，临床上可考虑将头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦等含β-内酰胺酶抑制剂的抗菌药物作为尿石症合并UTI患者经验性用药的首选。

尿石症；尿路感染；尿培养；经验性抗菌药物；秩和比法

尿石症是临床常见病、多发病，我国成年人群患病率为6.5%[1]，在泌尿外科住院患者中居首位[2]。尿石症患者中约42.0%可继发尿路感染[3]。有效控制尿路感染(urinary tract infection,UTI)对防治尿石症患者围术期感染和结石复发有重要作用[4]。由于尿培养结果报告滞后，无法做到快速诊断，从而产生了抗菌用药时间空档。在尚未获知病原菌药敏试验结果前，对临床诊断UTI患者的初始治疗往往是经验性治疗[5]。因此，如何筛选出经验性初级抗菌药物是临床有待解决的问题。本文旨在应用秩和比法[6-8]将临床常用抗菌药物按其对尿石症合并UTI主要致病菌的敏感性优劣进行排序分档，从而筛选出尿石症合并UTI患者的经验性初级抗菌药物。

1　资料与方法

1.1一般资料我们选取2014年1月至2015年10月我院泌尿外科收治的尿石症合并UTI患者52例，男27例，女25例；年龄18～84岁，平均年龄为(58.85±16.71)岁。52例患者中段尿培养均为阳性。

1.2尿细菌培养检查将清晨清洁中段尿液标本接种于培养基并放置在35 ℃恒温培养箱约48 h，培养出的菌株用病原菌生化鉴定系统进行病原菌种别鉴定及药敏分析。

1.3尿培养阳性的判断标准本研究尿培养结果以革兰阴性菌≥105 CFU/mL，革兰阳性菌≥104 CFU/mL，真菌≥103 CFU/mL为阳性[9]。

2　结　果

2.1尿石症合并尿路感染病原菌分布情况本研究52例尿石症合并UTI患者中段尿培养标本共检出病原菌52株，排前5位的主要病原菌依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌属、肠杆菌属、葡萄球菌属(表1)。对27株大肠埃希菌和5株肺炎克雷伯菌进行超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBLs)筛选，大肠埃希菌产ESBLs菌17株，产酶率为63%，肺炎克雷伯菌产ESBLs菌为2株，产酶率为40%。

2.2尿石症患者尿路感染主要病原菌药物敏感性的秩和比分析

2.2.1计算RSR对临床常用抗菌药物按其对尿石症患者UTI主要病原菌的敏感性进行高优编秩，根据公式计算RSR(表2)。

2.2.2确定RSR的分布，计算回归方程RSR的分布[8]是指用概率单位Probit表达的RSR值特定的向下累计频率，其计算结果见表3。

表1尿石症合并尿路感染病原菌构成比

(%)

*包括：洛菲不动杆菌、摩根摩根菌、奇异变形菌。

根据表3的数据，以RSR值为因变量，Probit值为自变量,经相关和回归分析，RSR与Probit有线性相关关系(r=0.985，P=0.000)，建立如下回归方程：RSR=-0.678+0.236Probit，方差分析结果：F=353.909，P=0.000，说明RSR与Probit之间有直线关系(图1)。

图1　RSR与Probit一元线性回归的拟合直线

2.2.3对RSR进行最佳排序与分档应用秩和比的分档法[7]，根据所计算的概率单位Probit值及回归方程，可将临床常用抗菌药物按其对尿石症合并尿路感染主要病原菌的敏感性优劣分成三档(表4)。

2.2.4最佳分档检验对表4结果进行方差齐性检验，结果示各档方差齐(F=2.553，P>0.05)；经检验各档间差异有统计学意义(F=95.616，P<0.05)。经SNK检验各档两两间的差异均有统计学意义(P<0.05)。因此，表4的分档结果为最佳分档[3]。

表2常用抗生素对尿石症患者尿路感染主要病原菌的敏感率(%)和RSR

药物大肠埃希菌敏感率R1肺炎克雷伯菌敏感率R1肠球菌属敏感率R1肠杆菌属敏感率R1葡萄球菌敏感率R1∑RiRSR氨苄西林0.041020.650101100.100氨苄西林舒巴坦0.85120.813113.5116.50.53.558.50.585哌拉西林他唑巴坦0.9314117113.5116.5114750.750头孢唑林0.33602113.50.252.5114380.380头孢呋辛0.3302113.50.252.5114350.350头孢西丁0.96160.49113.50.5611458.50.585头孢曲松0.3360.260.42.50.560.53.5240.240头孢他啶0.379.50.26113.50.7510.511453.50.535头孢他啶克拉维酸118.5117113.5116.511479.50.795头孢噻肟0.3360.26113.50.5611445.50.455头孢哌酮舒巴坦0.9314117113.5116.5114750.750头孢吡肟0.3360.26113.50.7510.5114500.500庆大霉素0.44110.6110.860.7510.50.75644.50.445阿米卡星118.5117113.5116.511479.50.795左氧氟沙星0.379.50.6110.42.50.560.756350.350环丙沙星0.3360.6110.42.50.560.25227.50.275亚胺培南0.9314117113.5116.5114750.750美罗培南118.5117113.5116.511479.50.795呋喃妥因118.5117113.5116.511479.50.795复新诺明0.2620.260.42.50.7510.50.756270.270

表3常用抗菌药物的RSR分布

药物RSRf∑fRRP(%)*Probit#氨苄西林0.1111153.36头孢曲松0.241222103.72复方新诺明0.271333153.96环丙沙星0.2751444204.16头孢呋辛/左氧氟沙星0.35265,65.527.54.4头孢唑林0.381777354.61庆大霉素0.4451888404.75头孢噻肟0.4551999454.87头孢吡肟0.51101010505头孢他啶0.5351111111555.13氨苄西林-舒巴坦/头孢西丁0.58521312,1312.562.55.32哌拉西林-他唑巴坦/头孢哌酮舒巴坦/亚胺培南0.7531614,15,1615755.67头孢他啶-克拉维酸/阿米卡星/呋喃妥因/美罗培南0.79542017,18,19,2018.592.56.44

表4常用抗菌药物RSR分档排序结果

抗菌药敏感性等级ProbitRSR分档排序结果[抗生素(RSR)]低<4.5<0.384氨苄西林(0.1),头孢曲松(0.24),复方新诺明(0.27),环丙沙星(0.275),头孢呋辛(0.35),左氧氟沙星(0.35),头孢唑林(0.38)中4.5～0.384～庆大霉素(0.445),头孢噻肟(0.455),头孢吡肟(0.5),头孢他啶(0.535),氨苄西林-舒巴坦(0.585),头孢西丁(0.585)高5.5～0.62～哌拉西林-他唑巴坦(0.75),头孢哌酮-舒巴坦(0.75),亚胺培南(0.75),头孢他啶-克拉维酸(0.795),阿米卡星(0.795),呋喃妥因(0.795),美罗培南(0.795)

3　讨　论

尿石症和UTI是泌尿外科的常见疾病，两者既可单独存在，也可合并存在，并可互为影响。据报道，UTI在尿石症患者中的发生率高达42.0%[10]。尿石症患者常因尿路梗阻并发UTI[12]。UTI的发生可诱发结石形成，形成的结石又会导致UTI的加重[11-12]。尿石症合并UTI对患者影响较大，不仅可加重肾脏积水，引起肾功能损害，还可增加该类患者腔内碎石术后并发尿脓毒血症的风险[13]。另有研究表明[4]：泌尿系结石复发率与UTI治疗情况有关。因此，早期发现和诊断尿石症患者继发的UTI并合理治疗显得尤为重要。

目前，中段尿细菌培养检查仍是临床诊断UTI的金标准[14]，但其诊断周期较长，检验时间需要2～3d[15]，且阳性率较低[16]。因此，临床医生常常是根据患者临床表现及尿常规结果对UTI进行临床诊断。由于尿培养结果报告滞后，无法做到快速诊断，从而产生了抗菌用药时间空档。在尚未获知病原菌药敏试验结果前，对临床诊断UTI患者的初始治疗往往是经验性治疗[5]。因此，如何筛选出经验性初级抗菌药物是临床有待解决的问题。

临床经验性用药应建立在对疾病菌群分布及其抗药性准确认识的基础上。罗湘蓉等[17]对618例尿石症合并UTI患者致病菌耐药性进行分析后指出：引起泌尿结石合并UTI的病原菌以阴性杆菌为主，前3位病原菌为大肠埃希菌、粪肠球菌和肺炎克雷伯菌，可用哌拉西林-他唑巴坦、阿莫西林-克拉维酸等酶抑制剂作为泌尿系结石同时存在UTI的患者的经验用药，严重感染可选用亚胺培南、美洛培南作为经验用药。王澍等[18]指出：上尿路结石合并UTI患者对半合成青霉素类、2代头孢、部分3代头孢、喹诺酮类耐药率较高，已不宜作为经验用药，而加入β-内酰胺酶抑制剂可有效降低耐药率，哌拉西林-他唑巴坦和头孢哌酮-舒巴坦的耐药率较低，是目前临床较为理想的经验用药选择。马凯等[19]在其研究中发现3代头孢菌素对结石中细菌耐药性较高，他们认为，UTI治疗中，头孢菌素可能成为继喹诺酮类后细菌严重耐药的抗菌药物。本研究结果显示尿石症患者UTI最常见的病原菌仍然是大肠埃希菌，占51.9%，排前5位的主要病原菌依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌属、肠杆菌属、葡萄球菌属，这与黄俊云等[20]报道基本一致,但本研究肠球菌、肠杆菌、真菌构成比及大肠埃希菌产酶率与之相比均有所增高，这可能是由于近年来抗生素的广泛应用，使得尿路感染的细菌谱发生了变化。因本研究尿培养阳性例数较少，尚需扩大样本量继续研究。

既往的药物敏感性分析研究中都是单一地评估各种抗菌药物对每一种病原菌的敏感性。因尿培养结果未回前无法得知是何种病原菌，故上述单一评价方法并不能全面地反映抗菌药物针对尿石症患者UTI病原菌敏感性的整体状况，并不是临床筛选经验性抗菌药物的好方法。有学者提出[6]：秩和比法是筛选临床经验性初级抗菌药物的好方法。秩和比法是由我国学者田凤调教授首先提出，是多单位多指标较佳的数量研究方法，是运用参数统计进行分析判断的一整套数量方法[21]，目前已被广泛的应用于国内的卫生统计领域的质量综合评估。RSR综合评估法的基本原理是[23]：在一个矩阵中，通过秩转换获得无量纲统计量RSR，在此基础上，运用参数统计分析的概念与方法研究RSR的分布，并以RSR值对评估对象的优劣直接排序或分档排序,从而对评估对象作出综合评估，计算的RSR越大，评估对象越优。本文计算得到的RSR是反映不同抗菌药物对尿石症合并UTI主要病原菌敏感性情况的综合指数,计算得到的RSR越大，说明该抗菌药物对尿石症合并UTI常见病原菌的敏感性越高。

本研究应用秩和比的分档法[7]，将临床常用抗菌药物按其对尿石症合并UTI主要病原菌的敏感性高低分为低度敏感档、中度敏感档和高度敏感档。高度敏感档的抗菌药物包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南、头孢他啶-克拉维酸、阿米卡星、呋喃妥因、美罗培南。从排序结果来看，头孢他定-克拉维酸敏感性较哌拉西林-他唑巴坦及头孢哌酮-舒巴坦高，美罗培南较同为碳青霉烯类的亚胺培南敏感性高，这可能与哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南在泌尿外科较为常用有关。

从分档结果可以看出，泌尿外科常用的2、3代头孢及喹诺酮类抗菌药均不在高度敏感档之列，其耐药性高,特别是头孢曲松耐药性甚超过了喹诺酮类。尿石症合并尿路感染最常见的致病菌仍然是大肠埃希菌，本研究中大肠埃希菌对头孢菌素类抗菌药物普遍耐药，我们推测其原因可能与其产ESBLs有关。本研究中头孢他啶归属中度敏感档，而加入β-内酰胺酶抑制剂的头孢他啶-克拉维酸却归属高度敏感档，这也提示其耐药性的产生可能与产ESBLs有关。本研究中大肠埃希菌产ESBLs菌株检出率较文献报道高[21]，可能与3代头孢类抗生素在临床的的广泛应用有关。3代头孢菌素广泛应用可诱导细菌产生ESBLs，并通过质粒可在细菌间传播[23]。产ESBLs菌株的严重危害在于它的多重耐药性和可传播性[24]。因此，临床应当控制3代头孢菌素在经验性用药中的使用。

临床经验性抗菌药物应从本研究高度敏感档中选择，高度敏感档中的阿米卡星、呋喃妥因具有肾毒性，亚胺培南、美罗培南价格昂贵，且应用时易出现菌群失调现象[26]。因此，以上药物均不宜作为尿石症合并UTI经验性用药的首选。结合本研究结果，我们推荐临床上可考虑将头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦等含β-内酰胺酶抑制剂的抗菌药物作为尿石症患者尿路感染经验性用药的首选。由于本研究例数较少，本研究结论尚需扩大样本量进一步验证。

[1] 曾国华，麦赞林，夏术阶，等．中国成年人群尿石症患病率横断面调查[J]．中华泌尿外科杂志，2015，36(7)：528-532．

[2] 陈志强，余虓．尿石症病因诊断及预防[J]．临床外科杂志，2008，16(11)：734-736．

[3] 徐述雄，罗湘容，石华，等．尿路结石患者尿路感染病原菌分布与耐药性分析[J]．中华医院感染学杂志，2015(14)：3173-3175．

[4] 薛爱兵，金讯波，张海洋，等．泌尿系感染与肾结石复发的临床探讨[J/CD]．泌尿外科杂志:电子版，2014(2)：15-20．

[5]KODNERCM,THOMASGUPTONEK.Recurrenturinarytractinfectionsinwomen:diagnosisandmanagement[J].AmericanFamilyPhysician, 2010, 82(6): 638-643.

[6] 黄勇，杜立峰，段达荣，等．全院常见细菌耐药率情况统计分析[J]．中国医院统计，2009，16(3)：219-222．

[7] 田凤调．RSR法中的分档问题[J]．中国卫生统计，1993(2)：26-28．

[8] 范海平，尹文强，陈钟鸣，等．基本药物制度背景下山东省社区卫生资源配置情况综合评价研究[J]．中国全科医学，2014(25)：2929-2932．

[9] 吴意，蔡小慧．658例尿培养阳性标本的病原菌分布及耐药性分析[J]．中南大学学报:医学版，2010，35(11)：1189-1195．

[10] 吴阶平．吴阶平泌尿外科学[M]．济南：山东科学技术出版社，2005：771-797．

[11]PARRYMF,GRANTB,SESTOVICM.Successfulreductionincatheter-associatedurinarytractinfections:focusonnurse-directedcatheterremoval[J].AmJInfectControl, 2013, 41(12): 1178-1181.

[12]BEEREPOOTMJ,GEERLINGSSE,HAARSTEV,etal.Nonantibioticprophylaxisforrecurrenturinarytractinfections:asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].JUrol, 2013, 190(6): 1981-1989.

[13]ESWARAJR,SHARIFTABRIZIA,SHARIF-TABRIZIA,etal.Positivestonecultureisassociatedwithahigherrateofsepsisafterendourologicalprocedures[J].Urolithiasis, 2013, 41(5): 411-414.

[14] 秦琦．白细胞检测在尿路感染筛查中研究进展[J]．中外医疗，2014(17)：195-196．

[15]DEROSAR,GROSSOS,BRUSCHETTAG,etal.EvaluationofthesysmexUF1000iflowcytometerforrulingoutbacterialurinarytractinfection[J].ClinicaChimicaActa；IntJClinChem, 2010, 411(15/16): 1137-1142.

[16] 邱宗文，涂继伟，解晓珍．服用抗生素后对尿液细菌培养的影响及其对策[J]．重庆医学，2006，35(18)：1660, 1662．

[17] 罗湘蓉，郑朋玉，袁军，等．泌尿道结石患者尿道感染病原菌分布及耐药性分析[J]．中国医科大学学报，2015，44(11)：1031-1034．

[18] 王澍，施永康，黄晓波，等．上尿路结石合并感染的细菌培养及药物敏感性分析[J]．北京大学学报:医学版，2014，46(5)：798-801．

[19] 马凯，许清泉，黄晓波，等．上尿路结石细菌谱的分析及其临床意义[J]．中华外科杂志，2010，48(4)：293-295．

[20] 黄俊云，胡蓉．尿石症患者尿路感染的病原菌分布及耐药模式分析[J]．中华医院感染学杂志，2008，18(10)：1463-1466．

[22]KHANSR,CANALESBK.Geneticbasisofrenalcellulardysfunctionandtheformationofkidneystones[J].UrolRes, 2009, 37(4): 169-180.

[21] 付学谦，陈皓勇．基于加权秩和比法的电能质量综合评估[J]．电力自动化设备，2015，35(1)：128-132．

[22] 汤春波，齐勇．Cox比例风险模型分析ESBLs大肠埃希菌致尿路感染危险因素[J]．中华全科医学，2014，12(3)：397-399．

[23] 廖松涛．产生ESBLs肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌的分布及耐药性分析[J]．湖南师范大学学报:医学版，2014，11(2)：79-81．

[24] 刘志．肾内科患者尿路感染病原菌的分布及耐药性分析[J]．中国医药指南，2014(33)：125-126．

(编辑王玮)

Screening of empiric antibiotic use for urinary tract infection in urolithiasis patients by rank sum ratio

ZHONG Chuan-Hua1, TIAN Yuan2, ZHENG Xiao-Peng1, LI Lin-lin3, WANG Bo-Lin2

(1.Guizhou Medical University, Guiyang 550004；2.Department of Urology, Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550004；3.Department of Surgery, Songtao Miao Autonomous County Hospital of Traditional Chinese Medicine, Tongren 554100, China)

ObjectiveTo screen the antibiotic use for urinary tract infection (UTI) in urolithiasis patients by rank sum ratio (RSR) and to provide reference for rational use of antibiotics. MethodsThe results of urine culture and drug sensitive test of 52 cases of UTI with urolithiasis treated during Jan. 2014 and Oct. 2015 were retrospectively analyzed. The distribution of pathogenic bacteria of the patients was recorded and the drug-associated sensitive analysis for the pathogenic bacteria was performed via RSR. The antibacterial agents used clinically were ranked and graded according to the sensitivity. ResultsThe outcomes of urine culture were listed below:E.coli, Klebsiella pneumonia, enterococcus, enterobacter, and staphylococcus. The drug-associated sensitivity of the top 5 pathogenic bacteria was analyzed and the antibiotics were classified into three levels in the light of sensitivity: low sensitivity: ampicillin, ceftriaxone, trimethoprim, sulfamethoxazole, ciprofloxacin, cefuroxime, levofloxacin, cefazolin；intermiedate sensitivity: gentamicin, cefotaxime, cefepime, ceftazidime pentahydrate, ampicillin-salbactam, cefoxitin；high sensitivity: piperacillin-tazobactam, cefperazone-sulbactam, cefperazone-sulbactam, ceftazidime-clavulanic acid, amikacin, macrodantin, meropenem. ConclusionE.coliand Klebsiella pneumonia are the major pathogens causing urinary tract infections in patients with urolithiasis. The antibiotics with beta-lactamase inhibitor such as cefperazone-sulbactam and piperacillin-tazobactam are the first choices.

urolithiasis；urinary tract infection；urine culture；empiric antibiotic；rank sum ratio

2016-04-03

2016-05-06

汪柏林，副主任医师.E-mail：1419229673@qq.com

钟传华(1990-)，男(汉族)，医学硕士，医师.E-mail：Zhongch13@163.com

R691.3

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.08.008