右侧前额叶皮质重复经颅磁刺激治疗双相障碍躁狂发作的疗效和安全性探讨

张晓阳　欧阳筠淋　杨晓江　季建林

[摘要]目的 探讨右侧前额叶皮质重复经颅磁刺激（rTMS）治疗双相障碍躁狂发作的疗效和安全性。方法 64例双相障碍躁狂发作患者随机分为研究组32例和对照组32例，两组均给予碳酸锂缓释片；研究组给予20Hz rTMS真刺激，对照组给予伪刺激，每天1次，共14次。采用躁狂量表（BRMS）、治疗中出现的症状量表（TESS）于治疗前和治疗后7、14d分别评估临床疗效及不良反应。结果 两组治疗前及治疗后7d，BRMS评分两组差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后14d，研究组BRMS评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；至治疗结束研究组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），未观察到明显不良反应。结论 心境稳定剂合并右前额皮质rTMS治疗双相障碍躁狂发作患者有效、安全。

[关键词]碳酸锂；重复经颅磁刺激；双相障碍躁狂发作

[中图分类号]R749.4 [文献标识码]B [文章编号]2095-0616（2016）05-199-03

双相情感障碍躁狂发作（manic episode of bipolardisorder）是一种慢性反复发作的精神疾病，目前常采用心境稳定剂进行治疗，其对早期兴奋和行为障碍等症状缓解速度过慢是影响临床疗效的主要因素。研究表明采用高频率重复经颅磁刺激（repetitive tmnscranial magnetic stimulation，rTMS）大脑右侧背外侧前额叶（dorsal lateral prefrontal codex，DLPFC）能有效改善患者的躁狂症状。笔者收集来我院进行治疗的双相障碍躁狂发作的患者在服用心境稳定剂的基础上，辅助高频率重复经颅磁刺激（rTMs）大脑右侧背外侧前额叶（DLPFC），进一步探讨rTMS的临床效果及安全性，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

于2013年12月～2015年3月在笔者所在医院就诊的双相障碍躁狂发作患者患者64例，纳入标准：（1）符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth E dition，DSM-Ⅳ）中关于双相障碍躁狂发作诊断标准；（2）患者年龄20～55岁；（3）Bech—Rafaelsen躁狂量表（BRMS）评分≥18分；（4）受试者均为右利手，视力、听力正常，语言表达能力正常；（5）常规检查：胸片、心电图、脑电图、血常规、肝功能、肾功能、生化指标等均在正常范围内；（6）患者及家属对本研究知情同意。排除标准：（1）存在脑器质性疾患、精神疾患及其他躯体疾病患者；（2）体内植入金属、心脏起搏器、人工瓣膜等；（3）既往或最近服用免疫抑制剂及精神活性药物等；（4）不能配合完成高频率重复经颅磁刺激大脑右侧背外侧前额叶操作的患者；（5）近期接受过深部脑刺激、电休克治疗的患者。本次研究通过我院医学伦理委员通过，其具体分组方案为：将纳入研究的患者采用随机、双盲的方法按照1：1的比例分为研究组和对照组；研究组患者32例，男13例，女19例；年龄为20～55岁，平均（34.8±11.3）岁；病程3～25个月，平均（11.8±1.3）个月；平均发作次数（3.1±1.9）次；BRMS评分（29.7±5.8）分。对照组患者32例，男15例，女17例；年龄为20～53岁，平均（36.3±10.8）岁；病程4～27个月，平均（12.1±1.4）个月；平均发作次数（3.3±2.3）次；BRMS评分（31.2±5.5）分。两组患者在年龄、病程、发作次数及BRMS评分等，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2研究方法

两组患者均给予碳酸锂缓释片（江苏恩华药业股份有限公司，H10900013），剂量应逐渐增加并参照血锂浓度调整，治疗期0.9～1.5g/d（3～5片），分1～2次服用，维持治疗0.6～0.9g/d（2～3片），治疗期间每1周测量血锂浓度一次，防止发生血锂中毒事件，两组均不合用其他抗精神药物。研究组在此基础上辅助进行大脑右侧背外侧前额叶的高频率rTMS治疗；对照组在大脑右侧背外侧前额叶采用伪刺激治疗。

两组患者均采用德国YYOKO-1000经颅磁治疗仪进行治疗，研究组治疗标准为：将“8”线圈放置于头皮右前额叶体表相切部位（国际脑电图电极中F3和F4位置，即右侧背外侧前额叶皮质部），参数为20Hz刺激频率，80%运动阈值（motor threshold，MT）刺激强度。对照组治疗标准：采用伪线圈放置于头皮右前额叶体表相切部位，参数为20Hz刺激频率，80%运动阈值（motor threshold，MT）刺激强度，只产生声音，无磁场效应。两组分别治疗14d，1次/d，共治疗14次。

1.3疗效标准

分别于治疗前，治疗后7d，治疗后14d对两组患者采用躁狂量表（BRMS）、副反应量表（TESS）进行疗效及不良反应的测定。依据BRMS的减分率判定临床疗效，BRMS减分率=（BRMS治疗前-BRMS治疗后）/BRMS治疗前×100%，BRMS减分率≥75%，痊愈；74%≥BRMS减分率≥50%，显著改善；49%≥BRMS减分率≥25%，好转；BRMS减分率<25%，无变化。其中痊愈、显著改善及好转均为有效，无变化为无效。

1.4统计学处理

应用SPSS17.0统计软件进行统计分析，计量资料采用（x±s）表示，采用t检验、重复测量方差分析；分类资料采用例数（n）表示，分类资料采用x²检验，检验水准α=0.05，当P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗前后疗效比较

两组治疗前后及组间重复测量方差分析显示，治疗前研究组和对照组的BRMS评分差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组BRMS评分均较治疗前明显改善，随着治疗时间的延长，研究组的改善效果越明显，组别与时间交互作用越显著（F=6.784，P=0.001）。对同一时间点，两组BRMS评分进行t检验，发现两组在治疗前及治疗后7d的BRMS评比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组在治疗后14d的BRMS评分进行比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2两组治疗14d后临床疗效比较

依据疗效评价标准，研究组有效率为93.7%，治疗组为75.0%，差异具有统计学意义（x²=4.267，P=0.0039）。见表2。

2.3不良反应

至治疗结束，两组患者未出现脱落及不良反应。两组患者在治疗期间学锂浓度均不超过1.2mmol/L的上限中毒浓度，且对两组患者血锂浓度进行比较发现差异无统计学意义（P>0.05），通过对两组患者血锂浓度的测定有效的保证受试对象的安全，并能有效的排除高血锂浓度对本研究造成的误差。

3讨论

双相障碍躁狂发作是一种常见的慢性精神疾病，且具有明显的冲动性及破坏性，治疗困难，发病率及病死率较高，给社会，家庭及个人造成沉重的负担，具体的神经生物学发病机制尚不清楚。目前临床治疗以心境稳定剂作为基本治疗，主要的一线治疗药物包括碳酸锂、丙戊酸钠等一系列药物，大量临床研究证明该类药物起效时间较为缓慢，常需联合其他抗精神病药物共同治疗，此类治疗方案不仅容易导致锥体外系反应（EPS）及迟发运动障碍（TD）等一系列毒副反应，而且临床治疗依从性也较差。

大量研究表明rTMS作为一种非药物治疗而广泛受到关注。rTMS是1985年Barke等人基于电磁感应原理创立的一项神经电生理技术，利用交变电磁场产生感应电流作用于大脑皮层，当感应电流值超过神经组织兴奋值时，导致神经元去极化，从而引起一系列脑内代谢、神经电位活动等生理功能反应㈣。rTMS的治疗原理为通过不同强度、频率、刺激部位、线圈方向的调整达到兴奋或抑制局部大脑皮质功能的目的。目前研究表明，刺激频率≤1Hz时可优先激活γ-氨基丁酸神经元，实现对同侧局部及对侧神经元的抑制效果；刺激频率≥5Hz时可激活谷氨酸神经元，实现提高大脑皮质可兴奋性的目的。根据Michael N等人的研究表明对右侧DLPFC区域进行rTMS能有效改善患者的躁狂症状。

本研究对双相障碍躁狂发作给予口服碳酸锂缓释片，并选择右侧DLPFC作为刺激部位，进行20Hz，80%运动阈值的治疗。结果显示，在2周左右能有效控制双相障碍患者的躁狂发作，并且较单纯使用心境稳定剂效果明显，随着时间的延长，其效果更为突出，且未发生严重的不良反应事件，但仍需进一步行长时间的随访观察，才能更加确切的了解该治疗措施的安全性。目前国内尚无rTMS治疗躁狂发作的对照研究报道，本研究为探索性研究，下一步需行更大样本，多中心的随机、双盲对照试验，并对rTMS在不同强度、频率及线圈方向的组合进行研究，用以寻找最佳的治疗双相障碍躁狂发作的组合参数，随着对rTMS的研究更为深入，其用于对双相障碍躁狂发作的治疗机制及疗效将会更为更加成熟。

综上所述，碳酸锂缓释片联合右侧前额叶皮质重复经颅磁刺激能有效、快速的控制病情，同时提高患者的治疗依从性，且具有较好的安全性，最大限度的改善患者的生活质量，是一种极有应用前景的治疗方法。