老年急性冠脉综合征患者PCI术后氯吡格雷抵抗危险因素分析

张萍，张虹，王贤良，王帅，毛静远

(1天津中医药大学研究生院，天津300193；2天津市南开医院；3天津市中医药大学第一附属医院)



老年急性冠脉综合征患者PCI术后氯吡格雷抵抗危险因素分析

张萍1，2，张虹2，王贤良3，王帅3，毛静远3

(1天津中医药大学研究生院，天津300193；2天津市南开医院；3天津市中医药大学第一附属医院)

目的探讨老年急性冠脉综合征(ACS)患者经皮冠状动脉介入术(PCI)后发生氯吡格雷抵抗的危险因素。方法 回顾2008年1月～2015年10月接受PCI的225例老年ACS患者的临床资料。其中73例患者术后发生氯吡格雷抵抗(观察组)，152例患者未发生氯吡格雷抵抗(对照组)。 收集两组患者临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、家族史、现病史、身高、BMI、血压、急诊PCI情况、病变支数、支架直径、支架长度、支架植入数及PCI后服用ACEI、他汀类药物、质子泵抑制剂情况。计算两组患者气虚证、血瘀证积分。行超声心动图检查左心室射血分数。抽取两组患者肘静脉血，检测血小板计数(PLT)、纤维蛋白原(Fgb)、C反应蛋白(CRP)、血糖(FBG)、低密度脂蛋白(LDL-C)等。采用流式细胞术检测血清P选择素。比较两组患者上述资料，有统计学差异者行Logistic回归分析。结果 两组女性、糖尿病构成比及BMI、血瘀证积分、P选择素、FBG差异有统计学意义(P均<0.05)。Logistic多因素回归分析显示,女性、糖尿病和血清P选择素升高与氯吡格雷抵抗的发生独立相关(P均<0.05)。结论 女性、糖尿病、血清P选择素升高是老年ACS患者PCI术后发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素。

急性冠脉综合征；氯吡格雷抵抗；经皮冠状动脉介入术；危险因素

急性冠脉综合征(ACS)是冠心病的严重类型，经皮冠状动脉介入术(PCI)可以明显改善ACS患者的预后，术后常规应用氯吡格雷和阿司匹林联合抗血小板来预防支架内血栓形成和再狭窄。但临床上仍有4%～30%的患者常规服用氯吡格雷不能有效抑制血小板活性,导致心脑血管事件,称为氯吡格雷抵抗(CR)[1,2]。2008年1月～2015年10月,我们共对225例老年ACS患者行PCI治疗，现回顾其临床资料，探讨老年ACS患者PCI术后发生CR的危险因素。

1　资料与方法

1.1临床资料225例接受PCI治疗的老年ACS患者,其中男130例、女95例,年龄70～86岁，纳入标准：①年龄70岁以上；②符合欧洲ACS诊断标准[3,4]；③成功行PCI；④签署知情同意书。排除标准：稳定型心绞痛，单纯冠脉痉挛所致的变异型心绞痛，合并冠状动脉以外的血栓性疾病患者，合并肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者，合并全身免疫性疾病、肿瘤、感染、结核患者，合并活动性消化性溃疡、活动性出血、凝血功能障碍者，近2周内用过影响血小板聚集抑制率的药物者，造影剂过敏，存在阿司匹林或氯吡格雷使用禁忌证者。

所有患者PCI前至少72 h开始服用阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d，手术当天给予负荷剂量阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg或于术前6 h内服用负荷剂量阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg。经股动脉或桡动脉常规方法进行冠脉造影及PCI，PCI后服用阿司匹林100 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d维持治疗，酌情予硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂、他汀类药物、质子泵抑制剂(PPI)治疗。服用氯吡格雷治疗7 d后抽取肘静脉血，用血栓弹力图分析仪和血栓弹力图法(TEG)检测腺苷二磷酸(ADP)途径抑制率，<50%定义为CR。本组73例(32.44%)发生CR者为观察组，其余152例患者为对照组。

1.2危险因素分析方法

1.2.2多因素分析采用SPSS17.0统计软件。对上述因素中有统计学差异者行Logistic回归分析，确定老年ACS患者PCI后发生CR的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

两组年龄、BMI、气虚证积分、血瘀证积分、左心室射血分数比较见表1。两组PLT、Fgb、P选择素、CRP、FBG、LDL-C比较见表2。两组病变支数、支架直径、支架长度、支架植入数见表3。两组女性、有吸烟史、合并高血压、合并糖尿病、合并高脂血症、行急诊PCI、服用ACEI类药物、服用他汀类药物、服用PPI类药物情况见表4。两组女性、合并糖尿病构成比及血瘀证积分、P选择素、FBG差异有统计学意义(P均<0.05)，其他指标差异无统计学意义。Logistic多因素回归分析显示,女性、糖尿病、P选择素升高是CR的独立危险因素，见表5。

表1　两组年龄、BMI、气虚证积分、血瘀证积分、左心室射血分数比较±s)

注：与对照组相比，*P<0.05。

表2　两组PLT、Fgb、P选择素、CRP、FBG、LDL-C比较

注：与对照组相比，*P<0.05。

表3　　　　两组病变支数、支架直径、支架长度、

3　讨论

氯吡格雷是一种前药，原型药物约85%通过羧酸酯酶水解形成无活性代谢物,约15%通过肝细胞色素P450酶代谢氧化为活性代谢物，与血小板表面ADP受体P2Y12不可逆结合，从而发生CR的确切机制目前尚不十分清楚，可能与性别、年龄、吸烟、超重、遗传因素、胰岛素抵抗、用药依从性、药物之间的相互作用等多种因素相关。血栓弹力图是PCI术后筛查CR的可靠方法[7，8]。本研究发现，观察组和对照组女性比例、BMI、合并糖尿病比例、FBG、血瘀证积分、P选择素水平差异有统计学意义，提示以上因素与CR的发生密切相关；Logistic回归分析显示，女性、糖尿病、P选择素升高是CR的独立危险因素。林少沂等[9]报道，与男性相比，女性患者血小板基线活性较高，认为女性是高基线活性和CR的独立预测因素。其发生机制并非氯吡格雷药理作用减弱所致，因此增加药物剂量亦无法使其血小板活性得到充分抑制。相关Meta分析也显示，氯吡格雷的抗血小板效应存在明显的性别差异[10]。还有研究提示，女性发生阿司匹林抵抗的比例也显著高于男性，这种血小板高活性状态的显著性别差异，其确切机制目前尚有待研究。糖尿病患者由于胰岛素抵抗，导致P2Y12信号通路表达上调；此外，其体内的血管内皮损伤、氧化应激亦导致血小板活性增强，难以取得预期的血小板抑制效应，导致CR。P选择素是反映血小板活化的常见特征性标志物[11]，正常情况下处于静息状态，当血小板激活时，可引起其表面P选择素的表达，促进血小板与白细胞的黏附及在血栓部位的聚集。任可等[12]发现，PCI术前冠心病患者血清P选择素的水平是PCI术后发生CR的独立危险因素之一。

表4　两组女性、吸烟、全并症、急诊PCI及服用ACEI、他汀类、PPI情况比较(例)

注：与对照组相比，*P<0.05。

表5　 CR危险因素Logistic回归分析结果

中医认为ACS病机以气虚血瘀为主，气虚则运血无力，致血行不畅，心脉瘀滞；血瘀又可影响气机运行，络脉不通，发为ACS。瘀血是人体的病理产物，又成为ACS的致病因子，贯穿本病的整个病程。本研究发现,CR患者血瘀证积分显著升高，可能与血瘀证患者存在的血流动力学异常、微循环障碍、血管内皮功能失调及凝血相关蛋白的表达异常有关[13]。近期国内外研究发现,肝细胞色素P450酶、羧酸酯酶1活性及其基因多态性与CR显著相关[14]。氯吡格雷药代动力学及药物相互作用作为重要靶点受到广泛关注，如ACS患者在接受氯吡格雷抗血小板治疗的同时服用经CYP2C19代谢的PPI如奥美拉唑、兰索拉唑会增加因ACS再次入院的风险；辛伐他汀作为羧酸酯酶1的强抑制剂，可增加氯吡格雷活性代谢产物的生成，进而改善CR；体外研究结果显示，ACEI类药物能够抑制羧酸酯酶1的活性，与氯吡格雷合用可能增加出血风险[15]，但个体基因多态性和药物对氯吡格雷反应性的影响仍存在争议。

本研究未能显示年龄、BMI、吸烟、高血压、高脂血症、CRP升高等心血管病危险因素与CR的统计学相关性，亦未发现他汀、ACEI、PPI类药物与氯吡格雷之间的药物相互作用，这可能与样本量小有关。对于CR患者，高维持剂量氯吡格雷可能降低支架内血栓形成等心血管事件的风险，此外联合应用多种作用机制不同的抗血小板药物对改善患者预后同样至关重要。

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十二五“重大新药创制”国家科技重大专项子课题(2012ZX09506001-006);教育部“创新团队发展计划”(IRT1276)；天津市卫生和计划生育委员会中医中西医结合科研课题(2015030)。

毛静远(E-mail： jymao@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.34.021

R541.4

B

1002-266X(2016)34-0055-03

2016-01-20)