药品检验机构实验室变更控制系统的建立及实例分析

肖　镜　李　健　项新华　毛　歆　张河战中国食品药品检定研究院质量管理处，北京100050

药品检验机构实验室变更控制系统的建立及实例分析

肖镜李健项新华毛歆张河战
中国食品药品检定研究院质量管理处，北京100050

在药品检验机构实验室建立变更控制体系，采用系统化的变更控制手段，对管理体系发生变化的过程及其可能造成的影响实施有效控制，可以大大提高管理水平，降低质量风险，保证管理体系持续改进的平稳、有效推进。本文总结中国食品药品检定研究院变更控制系统建立的实践经验，结合将实验室检定业务管理信息系统升级项目纳入变更控制体系中进行管理中的典型案例，对药品检验机构实验室变更控制程序的编制要点和变更控制实施的操作方法进行分析阐释，为药检实验室开展变更控制管理提供参考。

药品检验；质量管理；变更控制

［Abstract］The establishment of change control system and the usage of systematic change control methods in drug control institutes can greatly improve the management level，reduce the quality risk，and ensure the smooth and effective operation of the management system for continuous improvement.This paper summarized the practical experience of the establishment of change control system in the National Institutes for Food&Drug Control，studied the typical case of the implementation of change control in the laboratory test business management information system upgrade project，analyzed the key points of the preparation of the change control procedure and the practical change control operation methods，with the purpose of providing reference for drug control institutes to carry out the change control management.

［Key words］Drug inspection；Quality management；Change control

对于药品检验机构实验室（以下简称“药检实验室”），当外部要求发生变化，抑或是为满足实验室持续改进的要求时，管理体系也会不可避免地发生改变。通常情况下，变更的目的都是为了要不断完善、改进管理体系及推进检验业务，是一种主动的预先计划的改变。所谓变更控制，目的并不在于控制变更的发生，而是要充分评估预先计划的改变可能会对管理体系的有效运行和业务工作的开展产生的影响和质量风险，采取相应的措施，使得这些变化的过程及其影响在受控的条件下进行［1］。世界卫生组织（WHO）发布的《药品质量控制实验室质量管理规范》中就明确要求药品质控实验室应在其管理体系中建立书面形式的变更控制管理程序及记录。中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）作为国家级药品生物制品法定检验机构和最高技术仲裁机构，多年来致力于实验室质量管理体系的建设和不断完善，并积极向国际先进机构的管理水平看齐，于2012年通过了WHO化学药品检验实验室预认证［2-5］。为满足WHO预认证评估标准的要求，中检院参照WHO《药品质量控制实验室质量管理规范》中的相关规定，结合自身业务特点和实际工作情况，建立了变更控制工作程序并应用实施。本研究在总结中检院变更控制工作实践经验的基础上，结合变更控制应用的典型案例，对变更控制程序的编制要点和变更控制实施的操作方法进行分析阐释，为药检实验室开展变更控制管理提供参考。

1　变更控制程序的建立

对于我国的药检实验室，变更控制管理是一个比较新的概念，但在药品生产企业的质量管理体系中已普遍实施。因此，中检院在建立变更控制系统时，不仅参照了WHO的相关要求，也分析借鉴了国内外先进GMP中有关变更控制的规定以及药品生产企业实验室实施变更控制的具体方法，并且邀请了国际先进药品质控机构（如欧洲药品质量管理局等）的专家来进行药品质控实验室变更控制方面的专题培训，最终较为清晰地梳理出了变更控制系统中的各个要素，包括实施变更控制的目的和覆盖范围、变更分级、工作职责与流程以及应形成的工作记录等，继而编制形成变更控制工作程序［6-7］。

1.1变更控制的目的和适用范围

建立变更控制系统的目的就是要对任何可能对管理体系运行和检验结果产生影响的因素所发生的变动实施有效控制，从而降低变更可能产生的质量风险，保证管理体系的平稳运行、检验检测结果的准确可靠、检验流程的合法合规。其覆盖的范围主要包括：人（包括人员和/或组织机构）、机（包括设施、设备、计算机软件系统等）、料（检验所用的试剂、耗材、物料等）、法（技术标准和/或方法及管理工作方法等）、环（环境、场所等）等质量体系要素的调整变化［8］。

1.2变更的分级

变更控制作为一种管理手段，在保证质量的同时，势必产生一定的管理成本。中检院在建立变更控制系统时参考了GMP中要求生产企业将变更分级管理的要求，根据变更的性质、可能影响的范围和潜在的风险程度将变更进行分级为一般变更和重大变更，针对不同级别的变更采用繁简不同的变更控制流程和操作方法，这样的做法既能够确保变更控制的实施效果，也能够最大程度地提高管理效率，节省人力物力成本。一般变更是指对管理体系运行和检验工作质量有一定潜在影响、涉及范围较小、变更发起部门自身对于可能存在的风险有足够的认识且采取一定措施能够排除风险的变更；重大变更指对管理体系运行和检验工作可能产生重大影响、涉及范围广、可能存在质量风险较大且难以完全认清或预知，而变更发起部门难以独立协调采取控制措施的变更［9-10］。

1.3变更控制的职责与流程

变更控制的基本流程包括变更申请、变更受理、变更评估、变更方案的实施和效果评价、变更通告、变更正式实施、变更结果跟踪确认、变更记录归档等环节。但对于一般变更和重大变更，各环节的工作职责和处理方法有所不同［11］。

1.3.1一般变更的控制对于一般变更，如实验室普通工作人员岗位的调整、小型非关键设备的变更、个别试剂/耗材批号或供应商的更换、个别检验检测标准/方法的改变等，药检实验室在以《实验室资质认定评审准则》和《检测和校准实验室能力认可准则》为基础的管理体系中，为了规避质量风险，实际上已经对此类变化的控制做出了相关规定［12-13］。例如：在人员管理程序中要求人员岗位调整时应进行必要的岗位培训、工作交接并针对岗位变化情况进行公示；在仪器设备管理程序中要求对设备的采购进行论证、招标，对新购和/或维修后的设备进行性能确认；在耗材及试剂管理程序中要求对新供应商进行合格评价，对新换批试剂进行适当的验收验证；在检验方法管理程序中对要求对新检验方法和/或变更后的方法进行方法验证或确认，需要时制订或修订相关的实验作业指导书；在文件控制程序中对于外来文件和内部制订文件的变更管理也有一系列详细的规定。因此，在处理一般性变更时，由变更发起部门的变更责任人提出变更申请，参照相关程序文件要求制订变更实施方案（在制订变更实施方案时，还要特别关注变更事项的宣贯培训、告知以及配套文件制修订方面的需要）；变更发起部门负责人受理变更申请，对变更的必要性和可行性进行评估，同时审核变更实施方案，对变更申请进行审批；变更申请批准后，变更责任人建立变更登记，按照批准的实施方案开展工作并收集整理相关记录和证明材料，完成后提交部门负责人对方案完成情况进行评估；部门负责人对所有变更控制方案实施的证明文件进行核对，确认符合要求时批准变更的正式实施；变更实施后，变更发起部门负责人应对变更执行结果进行跟踪确认和评价，至此变更完成。

在一般变更的控制流程中，虽然并未要求质量管理部门承担受理、评估等职责，但为保证变更控制程序规范且有效执行，也为了便于对整个实验室所有变更的统筹分析与管理，要求相关部门每季度末将所建立的“变更登记台账”提交质量管理部门备案，并将所收集的各项变更控制记录交由质量管理部门统一归档保存。一份完整的变更控制记录应包括变更申请审批表（包括附加说明材料，如可行性分析报告、详细变更实施工作计划、评估报告等）和变更实施方案执行的相关证明性材料（如实验原始数据、验证/确认报告、分析报告、相关文件、培训记录、会议资料等）。图1和图2分别为变更申请审批表和变更登记台账的模板以供参考。另外，在实验室的定期内审和日常监督工作中，各部门对于变更的管理情况也应纳入审核检查范围。

图1　变更申请审批表示例

图2　变更登记台账示例

1.3.2重大变更的控制在药检实验室发生的重大变更，诸如组织机构调整、大型仪器设备的购置、实验室主要试剂/耗材供应商的更换、药典换版、实验室搬迁等，变更可能带来的质量风险高、影响面广、涉及到的部门多，因此建议由质量管理部门统一组织协调变更控制的实施。对于重大变更，由变更发起部门向质量管理部门提交变更申请；质量管理部门在受理变更申请时，应组织相关部门对变更的必要性和变更实施方案的可行性进行评估，必要时报告实验室领导层统筹决策；在对变更进行评估时，各相关部门应对变更内容和控制方案等达成共识并形成评估意见，变更管理负责人（质量管理部门负责人或实验室分管领导）根据评估意见审批变更申请；批准的变更，质量管理部门告知变更申请部门及变更涉及的所有部门，各部门按照制订好的变更实施方案开展工作并对各项任务的实施进行监测并记录；方案实施过程中，质量管理部门要对变更控制任务的执行过程进行监督；变更方案中所有任务完成后，质量管理部门对方案有效实施的所有证明材料进行审核，确认符合要求时，由变更管理负责人批准变更的正式实施并由质量管理部门及时通知变更申请部门；变更实施后，质量管理部门要采取适当措施对变更效果进行跟踪确认并形成记录，评价认为变更实施效果良好时闭合全部变更控制流程。实验室重大变更由质量管理部门建立变更台账登记并收集整理变更控制记录档案。

由于重大变更的控制工作往往需要实验室内多个部门配合完成，在变更方案实施过程中要特别注意保证管理体系内部的信息通畅，对方案实施的进展情况及时向变更涉及的各相关部门进行告知，使得各项工作能够顺利接口和联动运行［14-19］。

变更控制实例分析，随着检定业务范围的扩展和实验室管理要求的不断提高，中检院原有的办公自动化检定业务管理系统的功能已逐渐难以满足检定业务高效运行和管理体系持续改进的需要，对检定业务管理信息系统进行全面升级改造势在必行。而检定业务管理信息系统涉及院内所有业务部门，其变更对于业务工作的正常运转、业务数据及信息的完整性和安全性、以及管理体系合规等方面都可能造成影响。中检院将此项目列为重大变更，应用系统化的变更控制手段对变更实施过程进行管理，以保证旧系统到新系统的平稳过渡。下面就以此项变更为例，详细介绍重大变更的控制过程和工作方法。

2.1变更的立项申请及受理评估

检定业务管理信息系统的升级项目由中检院信息中心提出变更申请，申请材料中对当前系统使用状况、新系统目标使用状况、变更的必要性等进行了分析阐述；提出了初步的变更实施方案，内容涵盖项目实施所需的人力、物力资源，项目实施的基本流程，变更涉及的相关部门，变更实施过程中的潜在风险点和控制方法以及计划完成的时间等。质量管理处在受理该变更后，将变更申请提交至院管理层，在院领导层工作会议上组织各相关部门负责人对变更申请内容进行了论证评估并通过了变更立项申请，确定了分管院领导为变更管理负责人。

2.2变更控制工作计划的制订

正式立项后，质量管理处组织信息中心会同有关部门制订细化的变更控制工作计划。根据变更实施方案，信息系统改版升级的实施过程包括服务商比选与服务合同的签订→系统需求确立→系统设计开发→系统发布与安装→模拟运行与功能测试→系统上线试运行→系统正式运行与验收等一系列关键环节，针对各环节实施和项目推进中可能存在的风险，都应提前部署好控制措施，明确相关责任人和工作联系人，并设定各项任务完成的进度要求。变更控制的措施主要包括以下一些内容：

在服务商比选与合同签订环节，要求信息中心按照中检院内部制订的《软件系统开发管理程序》规定执行，在挑选系统开发服务商时，要特别考虑服务商后续提供长期维护服务和拓展实现更多业务功能的能力；合同签订后，要求信息中心与服务商首先建立项目的组织机构，明确项目的管理、协调、执行人员及其职责与权限，避免项目管理混乱。

在系统需求确立阶段，要求信息中心会同系统开发方对系统涉及的所有部门开展全面的需求调研，各使用部门配合调研，经多方论证后确定，以免出现系统功能与实际需求不符的情况；如在调研阶段发现现有业务流程不合理的情况，信息中心协调有关使用部门对现有业务流程进行重整和优化，同时也要启动对所涉及的管理体系文件，如检验工作程序、检验报告制作规程等的配套修订；需求调研完成后，信息中心与服务商应配合制订出详细的系统需求说明。

在系统设计开发阶段，服务商根据需求拟定设计方案，信息中心对服务商的设计方案进行确认，协调使用部门论证并提出修改意见；设计方案通过后服务商开始建立系统，信息中心对研发过程进行监督，必要时对阶段性成果进行确认；系统开发过程中的硬件需求由设备管理处配合保障。

在系统发布与安装阶段，信息中心应协调部署安装工作，组织服务商和使用部门进行安装测试；向系统中录入已有的静态数据时，信息中心要组织开展数据完整性和安全性的验证；系统安装过程中发现的硬件需求，由设备管理处配合保障。

在系统的模拟运行与功能测试阶段，由于系统各项功能繁多，要求信息中心组织服务商事先制订详细的测试计划，在测试过程中，要特别关注数据的完整性和安全性要求；在开展模拟运行和功能测试前，要求信息中心组织开展针对测试人员的必要培训；在测试阶段，如发现系统功能需要调整，信息中心监督服务商按照反馈要求逐一进行修改优化后重新测试；系统模拟运行的测试结果应经使用部门、信息中心和服务商三方确认，最终形成完整的测试报告，测试报告应经分管院领导批准后才能开始上线试运行。

系统上线试运行前，信息中心应协调相关部门完成配套管理体系文件的最终修订，制订新系统使用管理的操作规范等必要工作指导性文件，开展针对院内所有使用部门相关人员的专题培训，确认培训效果后启动试运行；系统试运行过程中保留旧系统的操作功能，以免出现新系统故障导致业务工作无法正常运转的情况；试运行要建立运行效果反馈机制，信息中心收集反馈信息，及时协调服务商处理问题，处理结果需经使用部门确认；试运行阶段，信息中心要组织服务商和使用部门对数据在采集、流转、处理和储存过程中的安全性和完整性进行验证；试运行结束后，信息中心应组织服务商形成试运行确认报告。

系统试运行确认报告应经过适当评估，由分管院领导批准后进入正式运行；信息中心应提前告知所有使用部门系统正式上线的注意事项，包括新系统正式实施后旧系统停用、正式上线的时间、是否设立工作节点等；信息中心组织完成项目验收后，系统进入维护期，应确保服务商应能提供系统故障的应急处置、维修，以及系统的进一步完善等相关服务保障。

2.3变更方案的实施与效果评价

细化后的变更控制工作计划经分管院领导批准后，由质量管理处和信息中心组织相关部门召开项目启动会议，宣贯工作计划内容并部署相关工作，之后各部门开始按照计划开展工作。质量管理处对计划推进过程进行监督，按照进度规划在各阶段任务完成时审查工作记录和辅助证明材料，确认变更控制有效执行，针对所发现的工作漏洞和改进空间随时向相关执行部门提出整改/改进要求并跟踪确认整改/改进效果。

2.4变更的正式实施和效果跟踪

在系统正式上线运行前，信息中心和质量管理处组织相关部门召开了试运行确认报告的评估会议，对系统正式上线的可行性进行了论证，通过后正式向分管院领导提出了变更正式实施的申请，批准后新系统正式运行。正式运行后的两个月内，质量管理处采用询问、调取记录等方式开展了新系统运行情况的跟踪监督，而后参与了新的检定业务管理系统的项目验收，变更最终完成。变更全过程闭合后，质量管理处将变更控制记录整理归档。

3　经验分析

中检院在建立了变更控制程序后，首次运用系统化的变更控制工具，对“实验室业务管理信息系统的升级改造”这一管理体系重大改进项目进行管理，大大提高了项目执行过程的规范性；有效避免了项目实施可能带来的各种风险；各相关部门合作与工作交接时协调性增强，从而提高了工作效率；项目推进过程中意外、突发事件显著减少，从而减少了人力物力资源的浪费，使得项目各项目标需求得以充分实现，保证了项目实施进度。变更项目的顺利实施和圆满完成，充分体现出了系统化的变更控制手段的管理先进性。

既要达到变更控制的质量保证目的，又要最大程度地降低管理工作对于业务效率的影响，各药检实验室建立变更控制程序时应结合自身的规模、组织管理和业务工作特点，以求流程设计合理、可操作性强。但不论一般变更还是重大变更的控制，都要充分发挥质量管理部门的作用，对变更控制的执行情况进行监督和评价；特别是对于重大变更，质量管理部门全程参与，可以从质量管理的角度协助变更部门识别潜在的质量风险，制订控制措施，协调各部门配合、联动完成各项任务，从而更好地保证变更管理的系统性和有效性。

在变更控制流程中，变更评估是最重要的环节。变更实施前如果评估不够充分，在实施后可能会发现不可行，这样已经进行的变更项目可能需要作废，造成费用、时间、资源等方面的无谓损失；在评估时若不能较为清晰、全面地识别出变更可能带来的各种风险，在实施过程中很可能出现造成管理或业务工作不符合要求的意外事件，难以达到实施变更控制的真正目的。

对于我国的药检实验室，变更控制管理还是一个比较新的概念，在实验室内推行变更控制时，针对工作人员的相关培训教育是至关重要的，要提高全员对变更控制意义的认识，提高相关人员在变更控制方面的专业管理水平。

4　小结

任何变更，除了能解决原有的问题，还有可能带来新的问题。实施变更控制的核心意义，就是要识别变更的潜在影响与风险，采取措施规避风险，从而保证管理体系持续改进的平稳、有效推行。对于药检实验室，系统化的变更管理是一种科学、先进的管理手段，当前背景下，在药检实验室管理体系中引入变更控制理念，建立变更控制系统，是与国际先进药品质控机构管理水平接轨的重要体现，也是我国药检实验室管理体系不断完善、发展的趋势所在［20］。

［1］卫生部.药品生产质量管理规范［S］.中华人民共和国卫生部令第79号，2011.

［2］WorldHealthOrganization（WHO）.WHOGuidelineon Good PracticesforPharmaceuticalQualityControlLaboratories［S］. WHO Technical Report Series，No.957，2010.

［3］张河战，毛歆，张才煜.世界卫生组织药品质控实验室管理规范简介［J］.中国药事，2011，25（3）：301-312.

［4］黄宝斌，许明哲，杨青云.WHO药品检验实验室预认证推动我国药品检验检测机构的国际化［J］.中国医药导刊，2014，16（10）：1354-1356.

［5］张宁.解读世界卫生组织药品预认证项目［J］.中国新药杂志，2016（6）：645-649.

［6］项新华，张河战，于欣.初论药品质量控制实验室质量管理规范的基本框架［J］.中国药事，2013，27（6）：584-591.

［7］肖镜，项新华，王青.药品检验机构实验室开展变更控制的研究［J］.中国卫生质量管理，2015，22（6）：1354-1356.

［8］刘祝东.探讨新版GMP中偏差处理、纠错和预防措施、变更控制在质量管理活动中的运用［J］.中国药事，2012，26（6）：646-649.

［9］刘枳岑，梁毅.药品生产质量管理规范的变更控制［J］.中国药业，2009，18（18）：5-7.

［10］丁周延.解析药品生产质量管理规范的变更控制［J］.民营科技，2014（7）：293.

［11］袁彦稳，张文慧.浅析制药企业实施变更控制保证产品质量［J］.中国医药指南，2012，10（1）：297-298.

［12］国家认证认可监督管理委员会，实验室资质认定评审准则［S］.国认实函［2006］141号，2006.

［13］中国合格评定国家认可委员会，检测和校准实验室能力认可准则［S］.CNAS-CL01：2006，2006.

［14］宋洪波.浅谈针对实验室地点变更的内审要点［J］.黑龙江科学，2014，5（6）：49.

［15］裴有志.浅谈药品生产中的变更控制［J］.北方药学，2014，11（9）：98-99.

［16］邹莹.新版药品GMP中的变更控制［J］.河北化工，2011，34（7）：30-32.

［17］叶民雄.药品生产企业如何实施变更控制［J］.商品与质量：学术观察，2011（11）：214.

［18］李鹏飞.如何理解药品GMP管理中的变更控制［J］.管理观察，2009（5）：21-22.

［19］石秀兰.药品生产企业在药品生产过程中的变更控制管理［J］.中国医药导报，2009，6（12）：116-117.

［20］季军.偏差调查和变更控制在质量体系中的重要作用［J］.医药工程设计，2008，29（4）：41-44.

Establishment of change control system in the drug control institutes and implementation case study

XIAO JingLI JianXIANG XinhuaMAO XinZHANG Hezhan
Department of Quality Management，National Institutes for Food&Drug Control，Beijing100050，China

R927

A

1673-7210（2016）09（a）-0165-05

2016-05-20本文编辑：赵鲁枫）

肖镜（1979.2-），女，硕士；研究方向：检验检测实验室质量管理。

张河战（1965.1-），男，主任药师，中国食品药品检定研究院质量管理处处长；研究方向：检验检测实验室质量管理。李健（1972.9-），男，硕士；研究方向：检验检测实验室信息化建设与管理。