阿德福韦酯对慢性乙型肝炎老年患者的肾脏毒性分析

朱敏芳+奚骏+胡晓凤

摘 要 目的：探讨阿德福韦酯对老年慢性乙型肝炎（乙肝）患者的肾脏毒性。方法：收集2010至2015年收治的对拉米夫丁耐药的HBeAg阳性慢性乙肝患者138例，分为老年组68例和成年组70例，除给予拉米夫丁100 mg/d外，均加用阿德福韦酯10 mg/d治疗。治疗后分阶段进行血清学、病毒学和肾功能检测，观察治疗效果及药物对肾脏的影响。结果：两组治疗前、后的血清生化指标及病毒学指标比较差异均无统计学意义（P>0.05），但治疗96周时，老年组肾功能异常累计发生率为16.18%（11/68），成年组为5.71%（4/70），组间差异有统计学意义（P<0.05）。治疗24周时，老年组11例逐渐发生肾小球滤过率（eGFR）下降，减量阿德福韦酯后，eGFR水平上升，1例因eGFR持续下降而换药。结论：临床医师应对阿德福韦酯治疗老年慢性乙肝患者在第24周起开始密切监测肾功能变化，发生eGFR下降后减少阿德福韦酯每日用量可改善肾功能。

关键词 慢性乙型肝炎 阿德福韦酯 肾脏毒性

中图分类号：R978.7/R692 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2016）18-0030-02

Analysis of adefovir dipivoxil on renal toxicity in the elderly patients with chronic hepatitis B

ZHU Minfang， XI Jun， HU Xiaofeng

（Infectious Disease Hospital of Pudong New District， Shanghai 201299， China）

ABSTRACT Objective： To study adefovir dipivoxil on renal toxicity in the elderly patients with chronic hepatitis B（CHB）. Methods： A total of 138 cases of HBeAg positive CHB who resisted lamivudine in our hospital from 2010 to 2015 were collected and divided into an elderly group with 68 cases and an adult group with 70 cases. In addition to giving lamivudine 100 mg/d， adefovir dipivoxil 10 mg/d was given to all the patients. Serology， virology and kidney function inspections were performed in stages after treatment and treatment effects and influence on kidneys were observed. Results： The comparative differences of serum biochemistry and virology indexes before and after treatment had no statistical significance（ P>0.05） . After 96 weeks of treatment， the incidence of renal dysfunction in the elderly was 16.18%（ 11/68） ， the adult group was 5.71%（ 4/70） ， and the difference between the two groups had the statistical significance（ P<0.05） . After 24 weeks of treatment， decrease of the estimated glomerular filtration rate （eGFR） appeared in 11 cases of the elderly group and after reducing the dose of adefovir dipivoxil， the level of eGFR increased. One elderly patient changed medicine due to continuous decrease of eGFR. Conclusion： The clinician should closely monitor the kidney change of CHB patients treated with adefovir dipivoxil from the 24th week and reduce the daily dose of adefovir dipivoxil to change the kidney function after decrease of eGFR appears.

KEY WORDS chronic hepatitis B； adefovir dipivoxil； renal toxicity

慢性乙型肝炎（乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性肝脏疾病，起病隐匿而缓慢，以亚临床型及慢性型较常见，如持续感染可发展为肝硬化及乙肝相关性肝癌。拉米夫定作为第一个抗病毒药物但耐药率较高，2015年各种指南把恩替卡韦和替诺福韦作为一线用药，但拉米夫定因其疗效较佳且价格低廉目前仍在我国临床上广泛使用。当患者发生拉米夫定耐药后，往往加用阿德福韦酯优化治疗。由于阿德福韦酯有肾损害危险[1]，本文对此进行了分析，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2010年至2015年我院门诊和住院HBeAg阳性慢性乙肝患者中对拉米夫定耐药的138例患者的临床资料，按年龄将患者分成两组，老年组68例，年龄60～74岁，平均66岁；成年组70例，年龄23～56岁，平均43岁。排除急慢性肾病、服用影响肾功能药物者。

1.2 方法

两组患者均每天服用拉米夫定片[葛兰素史克（天津）有限公司]100 mg，阿德福韦酯片剂[葛兰素史克（天津）有限公司]10 mg。所有患者治疗前血清HBV DNA均为阳性。观察治疗12、24、48和96周时患者肾功能异常[肾小球滤过率（eGFR）<50 ml·min-1·1.73 m-2或eGFR较基线下降≥30%]的累计发生率、血清肌酐、丙氨酸转氨酶复常率、HBV DNA复常率。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料用百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗96周时，老年组肾功异常累计率高于成人组，差异有统计学意义（P<0.05，表1）。老年组肾功能异常患者阿德福韦酯减量后HBV DNA出现突破10例，其中治疗12周时1例，24周4例，48周5例；成年，其中治疗24周时1例，48周1例。老年组eGFR下降较成年组严重，但在药物减量后均有肾功能改善，但成年组恢复情况更佳（P<0.05，表2）。

3 讨论

在中国慢性乙肝防治指南（2010年版）[2]的治疗方案中，对于拉米夫定耐药的慢性乙肝患者，可加用阿德福韦酯片联合抗病毒治疗。因阿德福韦酯的抗病毒作用位点与拉米夫定不同，且价格相对便宜，更易获取，耐药发生率低，耐药时间出现晚，大多数拉米夫定耐药（出现YMDD变异）患者服药后均可再次获得抗病毒持续应答，肝功能复常效果较好。阿德福韦酯是单磷酸腺苷的无环核苷类似物，本身不具备抗病毒作用，而是在细胞激酶的参与下被磷酸化为阿德福韦二磷酸盐，这才具备抗病毒活性作用。其作用机制是通过两种方式抑制病毒复制：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，从而直接抑制DNA多聚酶；二是整合到病毒DNA链，直接终止多聚链延伸而最终导致复制过程终止。

目前研究发现，阿德福韦酯主要以药物原型经近端肾小管上皮细胞膜阴离子转运蛋白-1（HOAT-1）主动摄取后分泌的方式排泄出肾脏[3]。研究表明大剂量（>30 mg）或长时间服用阿德福韦酯后，其在肾小管上皮细胞内的浓度明显高于其他组织[4]，导致细胞中线粒体DNA及细胞色素氧化酶（COX）缺乏，从而降低线粒体的代谢功能，使肾小管重吸收和分泌功能减退，甚至导致肾小管细胞凋亡[5-6]。老年患者因正常肾小球数目进行性减少、肾小管间质结构和功能的老年性改变、肾小动脉硬化等使其肾脏应变能力相应下降[7]，故在出现YMDD变异的老年乙肝患者治疗中尤需重视阿德福韦酯使用的安全性。

本研究显示，在加用阿德福韦酯后，两组患者HBV定量均有明显下降，病毒学及肝功能等生化检查组间差异无统计学意义。研究还提示，阿德福韦酯导致肾损害与时间、剂量相关。首先，随着联合使用阿德福韦酯治疗时间的延长，两组肾功能损害病例逐步增多，大多在48～96周。同时，老年组的累及肾功能异常率较成年组明显，且肾功能损害出现较早，最早出现在服药后的第24周。两组肾功能异常患者大多数出现在48周，而96周时两组出现明显差异。其次，阿德福韦酯导致的两组共15例肾功能损害患者中除1例因肾功能持续损害换用恩替卡韦片外，其余肾功能异常患者在阿德福韦酯用药量减至5 mg/d后的第4周，检查中均出现不同程度的肾功能改善，而成年组好转情况较老年组更佳，提示阿德福韦酯片的肾功能损害程度与剂量大小有相关。所以老年患者使用阿德福韦片治疗时更应注意肾功能变化，同时应特别避免与有肾毒性的药物联合应用，以免加重肾功能损害。再次，阿德福韦酯减量后（5 mg/d）持续观察48周，虽有HBV DNA病毒学突破，但均维持在低滴度，并仍能维持丙氨酸转氨酶水平正常。本研究因样本量较小，其安全性和适用性还有待于进一步扩大样本研究。

参考文献

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