ESGAR共识声明：肝脏磁共振成像和肝脏特异性造影剂的临床应用

王秋静，柴超，沈文（天津市一中心医院放射科，天津 300192）

由于磁共振成像可对局灶性和弥漫性肝脏病变进行全面的检查，因此，该项检查在肝脏研究中的优势是有据可查的。最近，快速扫描采集和新型核磁共振成像（MRI）造影剂等最先进的技术使肝局灶性病变的检出和病灶特征的观察得到改善。 因此，在大多数病例中，肝脏MRI检查结合适当的临床信息便可充分的对疾病进行明确诊断，从而避免了肝活检等有创性检查。这是基于MR成像在正常肝实质与肝病灶之间能够产生高度的内源性软组织对比度这一特性实现的，而对非特异性（细胞外）钆对比剂与肝脏特异性（肝胆的）钆对比剂采用静脉给药能进一步提高这些特性。

多时相动态钆增强成像在肝脏病变的检测和病灶特性的观察上是必不可少的检查方法，常规通过使用分布在血管内外细胞外间隙的非特异性静脉内给药的造影剂来获得，并且与应用于CT的细胞外碘对比剂具有类似的成像动力学。

所谓的肝脏特异性（或肝胆）造影剂〔钆贝葡胺（Gd-BOPTA）和钆塞酸（Gd-EOB-DTPA）〕具有双重行为特性：即通过肾脏和肝脏两种排泄途径来显示其清除过程，因此，这种特异性造影剂同时具有早期的灌注信息（肾脏排泄途径）和晚期的肝细胞-选择信息（肝脏排泄途径），这一途径是通过位于肝细胞微管或肝血窦端点上的蛋白转运体介导的。

肝脏特异性造影剂是以钆为基础的化合物，因此，其可以缩短T1弛豫时间导致T1加权像上正常肝实质的信号强度增加。

肝脏特异性造影剂的临床应用可以使医师通过血液动力学研究获得形态和血供方面的相关信息并通过增强检查的肝细胞选择期获得功能信息。尽管现已发表了大量关于肝脏特异性造影剂在不同临床情境下应用方面的研究和综述文章，但是该造影剂临床适应证方面的相关协议。

为了在最佳的MR成像技术与肝特异性对比剂的临床应用方面达成共识并提供更新后的建议，ESGAR招募了在肝脏磁共振成像领域有关键观点的专家组成工作小组。

1 材料与方法

1.1 共识专家组：工作小组由18名欧洲跨国专家和ESGAR的工作人员组成，应用改良的Delphi程序评估涉及MRI技术和肝脏特异性造影剂在临床应用方面所做的大量声明的共识程度。另有两名小组成员担任主持人，不参与投票。

共进行了三轮Delphi程序。在第一轮中，专家组成员们进行面对面会议，根据他们主要的研究领域和专业知识分为六个工作小组（WG），分别是MRI技术组（WG1）、肝良性局灶性病变组（WG2）、非肝硬化患者肝脏恶性病变组（WG3）、肝硬化患者肝脏局灶性病变组（WG4）、弥漫性肝血管疾病组（WG5）和胆道应用组（WG6）。每个工作小组均独立起草了一组与分配的研究主题相关的声明。基于GRADE系统每个工作小组初步对文献进行综述以获得声明的内容。随后，每一个工作小组将提出的声明提交给整个专家组进行详细的讨论。在此期间，专家组成员对声明的内容及措词进行修改，直到达成普遍共识。

在第二轮和第三轮Delphi程序中，给每一位专家组成员都发送这些最新声明的电子版本使他们能够独立评估其共识程度，评估方法采用如下所示的5分量表：1分为强烈反对该声明；2分为不完全同意该声明；3分为不确定；4分为同意部分该声明；5分为强烈赞同该声明。为了达成最大程度的共识，从第二轮到第三轮期间，这些声明的数量和内容在迭代过程中经过反复不断的修改。

1.2 统计学分析：专家组成员们对每一项声明所做出的全部评分采用描述性统计学方法来进行分析，包括测定平均分、最高分、最低分和标准差。

平均分达到4分表示专家组成员之间达成较好的共识，5分则表示达成完全的共识。

第二轮过后，会议主持人从专家组成员那里收集评分并计算每一项声明共识度的得分。如果平均分低于4分，那么主持人会要求专家组成员重新审阅该项声明，通过修改其内容或在必要时更改其数量，使该项声明的共识达到一个更高等级。

为了评估专家组成员对每组声明所做评分的内部一致性，协会应用统计分析软件SPSS，采用科隆巴赫α（Cɑ）相关系数信度检验进行平均项目间相关性的质量分析。Cɑ信度检验提供了一个衡量某一测试或量表内部一致性的方式，Cɑ系数介于0到1之间。内部一致性用于描述一个测试中的所有项目测定同一概念的一致程度。Cɑ系数在每一轮过后确定。

Cɑ系数越接近1，则测量中项目的内部一致性越好。ɑ系数＞0.9表示极好，ɑ系数＞0.8表示优良，ɑ系数＞0.7表示可接受，ɑ系数＞0.6表示可疑，ɑ系数＞0.5表示差，ɑ系数＜0.5表示不被接受。然而，在迭代过程中，ɑ系数达到0.8对于内部可靠性来讲是一个合理的目标。

2 结 果

在第二轮中，专家组详细制定了94项声明。这些声明在第三轮中被缩减为76项（表1）。在第二轮中协议共识度的整体平均得分为4.72±0.22，在第三轮中，该平均分提高到了4.84±0.17。从第二轮到第三轮，分别有12/93项（12%）和17/76项（22%）声明得到了专家组的完全共识（即5分）。同时，在第二轮和第三轮进行的过程中，均无专家认为余下的声明中有其中任何一项的得分少于4分，证明尽管样本存在明显的异质性，但仍具有一定的共识度。

专家组成员对22%的声明达成了完全共识。尽管余下的声明中没能达到完全共识，但所有的专家们全部给出了“优良”等级的共识度。

工作小组1（MRI技术组）得到了共识度的最高平均分4.87±0.21和存疑的内部一致性系数（Cɑ＝0.67），在关于磁共振项圈的使用、造影剂的类型和应用于肝脏磁共振检查的MR特定序列等声明方面，则达成全部共识。

工作小组4（肝硬化肝局灶性病变组）所发布的声明中取得完全共识的数量最多（6/18，33%），同时得到了好的共识度平均分4.85±0.15和存疑的内部一致性（Cɑ＝0.61）。这些声明明确提出了最先进的MRI参数和使用肝特异性造影剂来观察肝硬化患者的肝局灶性病变的强化方式。

3 讨 论

在整个共识形成过程中，专家共完成了三轮进程；第一轮详细阐述了基本声明，第二轮和第三轮则以讨论为工作核心，并且为了使每一份声明都获得最佳的一致性观点，每份声明都必须达到最大程度的共识。最终，专家组成员给出的评价协议共识度的整体平均得分为4.84±0.17，这可以认为是一个近乎完美的共识结果。

表1 各工作小组发布的声明（包括专家之间共识度平均水平、各工作组共识度平均水平和Cɑ内在一致性系数列表）

续表1 各工作小组发布的声明（包括专家之间共识度平均水平、各工作组共识度平均水平和Cɑ内在一致性系数列表）

续表1 各工作小组发布的声明（包括专家之间共识度平均水平、各工作组共识度平均水平和Cɑ内在一致性系数列表）

应用于本研究的Cɑ信度检验具有辅助测定共识内在一致性的价值。工作小组1和工作小组4获得了最高的Cɑ系数值，但也有存疑的内在一致性（0.6＜Cɑ＜0.7）。其余工作小组的Cɑ系数均低于可接受水平。然而这些结果并不意味着共识不可靠。事实上，从实践角度来说，得到这样的结果与专家组大量的人数相关，因此，不可避免地增加了共识度评分的变异性。然而，这样具有异质性的分数（全部高于4分）并不会对共识度的平均水平产生显著影响。此外，这还反映了两位主持人为促使协议共识度评分能达到4分（阈值）以上所起到的调节作用。

所有专家成员均对MRI技术达成了很高程度的共识，明确提出关于MRI线圈的使用、造影剂的类型和应用于肝脏MRI检查特定序列等方面的明确建议。这些数据表明，尽管专家组成员们的地理分布广阔，但是肝脏MRI检查的方法是统一的，并无显著的地域差异。学术中心和非学术中心的全部小组成员均是ESGAR会议/研讨会的固定发言人，这样能够促进彼此在专业知识领域的信息共享从而提高协议的共识度水平。

尽管这样可以促进协议共识度的达成，但是协会所招募的属于同一群体的各位专家并不一定会对专业知识进行妥协和让步。但是必须要考虑到各位专家之间的观点和态度存在相互影响。克服这一偏倚性的方法是加入例如肝病学、外科学、方法学等其他领域的专家和来自姊妹医学会的一名代表小组成员。

作为MRI技术的一项基本准则，所有的专家组成员均明确提出了实性局灶性肝脏病变的检查应包括轴位T1和T2加权序列、 T1加权梯度双回波成像、DWI（使用低b值和高b值）和动态增强T1加权脂肪抑制成像（见表1中的第10条声明）。然而，专家们并未对声明1和声明2所提出的3T和1.5T磁共振图像结果相近这一观点达成完全共识。这可以通过基于1.5T和3T MRI应用的对照研究的差异来解释。

即使关于MRI技术的其余声明没能得到“完全”共识，但也明确提出了造影剂的注射方式（以1～2 ml/s的速率注射，随后使用团注触发技术以1～2 ml/s的速率进行20 ml的生理盐水冲洗）和T2WI与DWI的采集时间（在获得对比增强动态晚期期相之后进行）。

关于目前市场上已售的造影剂Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA使用方面的建议，专家组认为没有资料数据表明哪一种造影剂更具有诊断优势。据我们所知，关于Gd-EOB-DTPA和Gd-BOPTA的应用比较方面的文章非常少。

全部专家组成员对所有的非血池钆螯合物造影剂均适用于动态肝脏MRI成像，但是必须强制使用肝特异性造影剂来获得除动态期以外的肝胆期（声明4和5）这两条观点表示完全赞同。Jeong等强调肝胆期是肝细胞摄取造影剂并经胆小管排泄达到诊断最佳水平的期相。Kim等证实了采用钆贝葡胺和钆塞酸增强MRI检查动脉期肝实质信号强度无明显统计学差异，Filippone等研究表明，钆塞酸增强MRI肝胆期上肝实质信号强度明显增高。BaSsalamah等在最近的一篇文章中表明，由于肝特异性造影剂可将同一环境中的形态和功能信息结合起来，因此，其可对肝胆疾病提供多参数评估，并起到生物标记成像的作用。

专家们对关于肝特异性造影剂在肝脏良性病变的应用方面的声明达成了较好的共识，并提出MRI是对其他影像方法检测出的可疑局灶性病变定性诊断的首选影像学检查方式（声明18）。Gd-BOPTA在肝实性病变评估方面的额外价值获得文献证据的支持。Grazioli等通过对信号强度、病灶与肝实质之间对比度和增强比的定量分析证实了钆塞酸型-增强MRI有助于肝细胞腺瘤与肝局灶性结节增生的鉴别诊断。早期的一篇文章中已经证实了使用Gd-BOPTA增强MRI也可能实现两者的鉴别诊断。Haimerl等和Morana等表明在Gd-EOB-DTPA-增强型动态MRI中获得的肝胆期图像可显著提高肝局灶性实性病变的诊断率。

专家们对关于非肝硬化患者的肝恶性病变的一组声明也达成了较好的共识，肝特异性造影剂也被推荐用于改善肝实性良性病变与转移性病变的鉴别诊断（声明28）和肝原发性肿瘤（声明29），包括肝内或肿块型胆管细胞癌的轮廓勾画。Scharitzer等在最近的一项比较多排螺旋CT与3.0T钆塞酸型-增强MRI诊断性能的研究中发现，使用肝特异性造影剂的MRI检查可以更好地评估小的结直肠癌肝转移。Kim等进行的一个多排螺旋CT与MRI比较的类似研究表明，MRI在检测肝转移性病变和鉴别诊断肝血管瘤或肝囊肿方面的准确性更高。然而，Han等研究表明，在接受奥沙利铂作为其化疗方案一部分的患者中，肝胆期上的低信号表现被视为肝特异性造影剂增强成像的一个潜在“陷阱”。特别在这些患有肝血窦阻塞综合征（局灶性肝病）的患者中，肝胆期低信号的形态学样式可能有助于避免这一潜在“陷阱”。

对于肿块型胆管细胞癌，专家组明确表示非特异性细胞外造影剂所得的延迟期增强图像，Gd-EOB可同时在过渡期和肝胆期上提供病变相对低信号的MRI表现，从而使肿瘤更加醒目。专家组还建议使用DWI和灌注技术，并且Park等还在近日证实了DWI上的关键征象是鉴别小肿块周围型胆管细胞癌与小肝细胞肝癌最可靠的影像征象。

关于肝硬化患者的肝局灶性病变的声明得到了专家的最佳共识。通过对增强前序列和多期相序列的完整动态研究可对肝细胞肝癌进行自信诊断（声明34），肝动脉晚期对肝癌的诊断优于肝动脉早期（声明35），肝硬化患者的肝胆期可能会因肝功能的降低而延迟（声明38），以上3项声明均得到了专家组的完全共识。Haimerl等的研究表明，肝胆期Gd-EOB-DTPA在肝细胞中的积聚减少和T1弛豫时间与肝功能降低相关这两点与终末期肝病模型（MELD）评分的可比性。Veloh等也发现Gd-EOB-DTPA型MRI在肝胆期的相对增强与MELD评分相关。

值得注意的是，专家们提出肝特异性造影剂在提高肝细胞肝癌的检出方面有其特别的用处。第41、42和43项声明明确提出了快进快出的定义（即注射钆螯合物后病灶在动脉期的信号高于周围肝实质，在门脉期上的信号低于周围肝实质）。第48项声明则指出了注射肝特异性造影剂后得到的肝胆期在鉴别肝细胞肝癌与动脉期增强的假病变方面具有重要的作用。

Cereser等表示采用Gd-BOPTA的MRI增强检查的延迟期对肝硬化患者的富血供肝细胞肝癌“快出”征象的检测要优于门静脉期。因其与肝特异期融合，所以在所谓的过渡期也就是延迟期的3～5分钟时的低信号使得Gd-EOB-DTPA对“快出”征象的检测缺乏有效性，这是Gd-EOB-DTPA的局限性之一。因此，Gd-EOB-DTPA通常不能用于“快出”征象的评估。

Bartolozzi等进行的一项研究表明，动脉期上的高信号和过渡期上的低信号对肝细胞肝癌的诊断具有高度预测性，但肝胆期上的低信号是其更进一步的诊断要素，在此研究中检测的40例肝细胞肝癌中有39例明显证实了这一点，同时其在提示结节癌前病变/恶性肿瘤方面达到了100%的阳性预测值。Yu等也持相同观点，并且他们已经证实了标准多期增强研究结合肝胆期上的低信号表现可以提高小肝细胞肝癌结节（＜1 cm）的检测。Granito等研究表明，所有肝癌结节在MRI肝胆期上的均呈低信号，并且他们得出结论称采用钆塞酸的MRI增强检查可以提高对处于监视下的肝硬化患者的小肝细胞肝癌结节无创性诊断的敏感性。概括来说，专家们认为肝动脉期和门静脉期可能并不足以对肝细胞肝癌做出确信诊断，应与肝胆期相结合来判断。

尽管弥漫性肝血管疾病方面的声明没有得到专家们的完全共识，但成员们还是普遍认为即使造影剂的使用可能会影响肝脏中脂肪和铁含量的定量测量，但是对肝脂肪变性和铁过量沉积程度的正确评估仍需使用多参数MRI检查。虽然只有少数文献研究的支持，肝特异性造影剂仍被特别提出用于肝血窦阻塞综合征的研究（声明60）和肝移植术后血管和胆道并发症的检测（声明63）中有血管疾病患者的多腺泡肝再生结节的评估（声明59）。Katajiama等所做的一项研究表明，发生于布加综合征患者中的肝淤血和水肿在Gd-EOB-DTPA增强MRI的肝胆期上显示为稍低信号区域，与Gd-DTPA增强MRI检查相比，这种强化方式提高了肝窦阻塞综合征的诊断。Shin等在最近的一项研究中证实，Gd-EOB在肝胆期图像上显示为一种特有的网状低信号样式，其对结直肠癌肝转移经过治疗的患者的肝血窦阻塞综合征的诊断具有很高的特异性。

最后一组声明表明，胆道的评估应作为肝脏研究中的一项构成要素，还应在一系列重2D和/或3D T2加权序列增强前进行磁共振胰胆管成像（MRCP）。还应考虑到的是，在没有肝功能损害/胆道梗阻情况下，可在注射Gd-EOB-DTPA进行增强MRI胆管造影20分钟时获得最佳图像（声明66和68）。肝特异性造影剂的肝脏排泄过程引起胆道结构的增强，并有可能对更好地观察胆道系统产生较大的影响。在这些特征的基础上，可以潜在性地增加MR检查的可靠性或是减少非诊断性或模棱两可的解释的发生。这一新兴的诊断工具，特别是在使用Gd-EOB-DTPA时，非常有利于胆管解剖的描述和吻合口狭窄、非吻合口狭窄、胆漏等术后并发症的检测。此外，它还可以提供功能信息， 其在评定胆道梗阻的分级方面具有极大的前景。近日，Boraschi等在综述文献中展示了Gd-EOB在原位肝移植术后的胆肠吻合和胆道并发症的评估方面的应用。增强MRI胆管造影的缺点包括费用高（同时也是一项耗时的技术）和在描述肝胆功能障碍患者的胆道系统方面存在局限性。

4 结 论

ESGAR工作小组的专家来自包括肝MRI方法学和肝特异性造影剂的临床应用两个重要的领域，并且专家们对大部分声明都达成了较好的共识。作为共识形成过程的结果，工作小组为MRI能够在肝脏疾病的研究中发挥最好的作用提供了更新后的建议。

这些建议对刚开始进行肝脏MRI研究和已应用MRI技术但仍需根据最新发展来更新实践技能的放射科医师均有帮助。