不同组合化疗方案治疗肝母细胞瘤的疗效比较

苏港林，刘红艳，孙岩峰，苗丽霞，王　军，李彦珊，袁海莲，刘秋玲,



不同组合化疗方案治疗肝母细胞瘤的疗效比较

苏港林1，刘红艳2，孙岩峰2，苗丽霞2，王军2，李彦珊2，袁海莲2，刘秋玲1,2

目的比较不同化疗方案治疗肝母细胞瘤(hepatoblastoma,HB)的临床疗效。方法分析并总结我院2007-08至2016-02收治的23例HB患儿资料，比较不同治疗方案的疗效，其中2007-08至2013-03的12例为A组，2013-03至2016-02的11例为B组。两组均采用化疗联合手术治疗方案。采用美国儿童肿瘤协会(COG)临床分期将肿瘤分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期；可早期切除肿瘤者先行手术，其余病例给予术前化疗1～3周期后再行影像学检查评估切除可能性。A组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的化疗方案为长春新碱+表阿霉素+环磷酰胺，Ⅳ期为顺铂+表阿霉素；B组Ⅰ、Ⅱ期的化疗方案为顺铂+长春新碱+氟尿嘧啶，Ⅲ、Ⅳ期为顺铂+表阿霉素。对两组资料总体及各分期两两进行疗效比较。结果23例患儿均完整切除肿瘤。截止至随访时间(2016-02-01)，A、B两组患儿无进展生存时间达1年的例数分别为5和10，其1年无进展生存率分别为41.7%和90.9%。B组1年无进展生存率高于A组(P=0.023)。A、B两组患儿总生存时间达1年的例数分别为7和10，其1年总生存率分别为58.3%和90.9%。B组1年总生存率高于A组(P=0.040)，差异有统计学意义。两组资料中相同分期资料进行两两疗效比较，其结果差异无统计学意义。两组患儿均有不同程度的化疗后骨髓抑制及脏器有不良反应。结论顺铂+表阿霉素/顺铂+长春新碱+氟尿嘧啶较长春新碱+表阿霉素+环磷酰胺治疗HB疗效较好。两组资料中分期两两比较后，与长春新碱+表阿霉素+环磷酰胺方案相比，顺铂+表阿霉素/顺铂+长春新碱+氟尿嘧啶治疗HB的疗效无明显差异；可能由于此组资料中病例数较少原因所致，但仍需进一步验证。

肝母细胞瘤；化疗；顺铂；甲胎蛋白

肝母细胞瘤(HB)是最常见的儿童肝脏恶性肿瘤，占肝脏肿瘤的2/3，多见于3岁以下儿童，男性多发；手术切除是主要治疗手段，是否完整切除肿瘤是影响预后的关键因素。术前化疗使肿瘤缩小，减少血管包绕，有利于提高肿瘤完全切除率[1]。单纯手术治疗的患儿容易复发，故术后辅助化疗也是HB治疗中重要一环。经过30余年的临床研究，以顺铂为基础的化疗方案得到不断优化，HB的5年生存率可达90%[2]。笔者回顾性分析2007-08至2016-02在武警总医院儿科住院治疗的2组(共23例)肝母细胞瘤患儿的治疗情况，并将两种化疗方案的疗效进行分析比较。

1　对象与方法

1.1对象

1.1.1入选标准2007-08至2016-02经我科收治的经病理确诊的23例HB患儿的临床资料。剔除标准：只接受手术或只接受化疗的患儿及资料不完整的病例。自2007-08至2013-03的12例为A组，自2013-08至2016-02的 11例为B组。两组肝母细胞瘤患儿间性别(P=0.640)、年龄(P=0.545)、AFP(P=0.680)等差异无统计学意义(表1)。

表1　两组肝母细胞瘤患儿的一般资料比较　(n；%)

注：A组为2007-08至2013-03的12例患儿临床资料；B组为2013-08至2016-02的11例患儿临床资料；3.AFP为甲胎蛋白

1.1.2分期标准本研究采用美国儿童肿瘤协会(COG)临床分期。Ⅰ期：手术完全切除肿瘤，切缘无肿瘤残留；Ⅱ期：手术完全切除肿瘤，切缘见显微镜下残留肿瘤；Ⅲ期：手术未完全切除肿瘤或无法切除肿瘤，有大肿瘤残留或伴局部淋巴结肿瘤转移；Ⅳ期：肿瘤完全切除或不完全切除，伴远处转移。两组肝母细胞瘤患儿的临床分期差异无统计学意义(P=0.537，表2)。

表2　两组肝母细胞瘤患儿的临床分期　(n;%)

注：A组为2007-08至2013-03的12例患儿临床资料；B组为2013-08至2016-02的11例患儿临床资料。fisher确切概率值为2.682，P=0.537

1.2方法

1.2.1治疗方案两组患儿均采用化疗联合手术治疗。A组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患儿采用化疗方案①，Ⅳ期采用化疗方案②，每3～4周行1周期化疗；B 组Ⅰ、Ⅱ期患儿采用化疗方案③，Ⅲ、Ⅳ期采用化疗方案②，每3～4周行1周期化疗。2～3轮化疗后行腹部超声或CT查看肿瘤大小及其与周围组织毗邻情况，待肿瘤与周围组织、血管关系不紧密后即可行手术切除肿瘤。术后待AFP降至正常后继续化疗4～6周期。复发、严重脏器损害采用个体化治疗，如方案④、⑤。具体化疗方案见表3。

表3　两组肝母细胞瘤患儿采用的化疗方案

1.2.2疗效评价每轮化疗前行血清AFP检查，每2～3轮化疗后复查腹部超声或CT，待肿瘤缩小，与血管分离后可行手术，记录手术切除情况并统计肿瘤完整切除率。随访时间截止至2016-02-01，随访方式：门诊或住院复查以及电话随访。随访原则：每个月1次，连续3次；如无复发或进展，每3个月1次，连续2次；如仍无异常，改为6个月1次，连续2次；最后1年1次，连续3次。记录两组患儿的无进展生存时间(progression-free survival, PFS)和总生存时间(overall survival,OS)，统计两组患儿的1年无进展生存率和总生存率。

1.2.3安全性评价每轮化疗前后行外周血常规、尿常规、粪便常规、心肌酶、肝肾功能及心电图检查。采用抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准(WHO标准)评价化疗的不良反应。

1.3统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行数据分析。非正态分布计量资料采用中位数，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，等级资料采用秩和检验。采用Kaplan-Meier生存分析及Log rank检验比较两组资料生存率有无差异，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1随访结果23例患儿均完整切除肿瘤。A组5例随访时间为59～93个月，目前仍存活；7例死亡，生存时间为6～21个月，其中1例术中损伤大血管引起术后出血，导致失血性休克，最终死亡。另外6例术后AFP降低后又出现升高，其中2例分别在术后1个月、3个月行腹部超声提示肿瘤原位复发，2例中1例行二次肿瘤切除术，1例仅再行1轮化疗后家属均放弃治疗。A组的治疗及随访情况见表4。B组1例术后出血导致失血性休克，抢救无效死亡，生存时间为2个月；其余10例已存活13～23个月，目前无疾病进展。B组治疗及随访情况，见表5。

2.2临床疗效A、B两组肝脏肿瘤完整切除率均为100%。A组随访时间为3～93个月，无进展生存时间为3～93个月，B组随访时间为2～23个月，无进展生存时间为2～23个月。A、B两组中位随访时间为18个月和19个月；中位无进展时间为18个月和19个月。A、B两组无进展生存时间达1年者分别为5例和10例，其1年无进展生存率分别为41.7%和90.9%。B组1年无进展生存率高于A组(P=0.023)。A、B两组无进展生存时间曲线见图1。A、B两组生存时间达1年者分别为7例和10例，其1年总生存率分别为58.3%和90.9%。B组1年总生存率高于A组(P=0.040)。A、B两组总生存时间曲线见图2。

表 4　A组肝母细胞瘤患儿的治疗及随访情况

注：A组为2007-08至2013-03的12例患儿临床资料；PFS为无进展生存时间；OS为总生存时间；AFP为甲胎蛋白

表 5　B组肝母细胞瘤患儿的治疗及随访情况

注：B组为2013-08至2016-02的11例患儿临床资料；PFS为无进展生存时间；OS为总生存时间；AFP为甲胎蛋白

图1　两组肝母细胞瘤患儿无进展生存时间曲线

图2　两组肝母细胞瘤患儿总生存时间曲线

A组中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期病例数分别6、2、2例，存活病例数分别为4、0、1，B组中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期病例数分别6、4、1例，存活病例数分别为6、3、1。A、B两组Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的疗效相比较，其P值分别为P=0.455、P=0.400、P=1.0，两组间各不同分期的疗效比较无统计学差异(表6)。

表6　A、B两组各分期间疗效比较　(例)

注：A组为2007-08至2013-03的12例患儿临床资料；B组为2013-08至2016-02的11例患儿临床资料

2.3安全性化疗的常见不良反应有骨髓抑制(血常规三系降低)、心肝肾毒性反应等。A组患儿共化疗75周期，B组共化疗90周期。A、B两组患儿在化疗过程中出现不同程度的骨髓抑制，两组化疗后骨髓抑制的次数见表7。化疗药物对心脏、肝脏及肾脏的毒性也较为常见，在化疗同时积极碱化、水化加快化疗药物的排出可减轻反应，在停用化疗药后可逐渐恢复正常，在化疗过程中未出现化疗不良反应致死病例，A组资料中无化疗药物所致肾毒性的病例记录，B组中有4例在化疗过程中尿α1-微球蛋白及β2-微球蛋白出现升高，降低顺铂用药量、加大水化量促进其代谢物排出，个别严重升高者停用顺铂。经过以上处理后尿α1-微球蛋白及β2-微球蛋白可逐渐降至正常。化疗后心脏及肝脏不良反应的次数见表8。

表 7两组肝母细胞瘤患儿的化疗后骨髓抑制情况

注：A组为2007-08至2013-03的12例患儿临床资料；B组为2013-08至2016-02的11例患儿临床资料

表8　两组患儿化疗后心肝不良反应

注：CK-MB为肌酸激酶同工酶-MB；A组为2007-08至2013-03的12例患儿临床资料；B组为2013-08至2016-02的11例患儿临床资料；ALT/AST为丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶

3　讨　　论

目前，肝母细胞瘤的治疗方法为化疗联合手术治疗。手术完整切除肿瘤是治疗肝母细胞瘤的主要途径[3]，化疗对于肝母细胞瘤的治疗同样起着不可或缺的作用。术后化疗可减少复发；新辅助化疗，即术前化疗，能够缩小肿瘤体积，减少血管包绕肿瘤，提高肿瘤完整切除率，减少手术并发症，因而化疗在肝母细胞瘤的治疗中愈显重要[1]。1975年Exelby等[4]报道早期手术后并发症多，术后出血尤其多见，导致肝母细胞瘤的总生存率仅为35%。20世纪80年代，肝母细胞瘤开始采用顺铂、阿霉素治疗，其生存率得到一定改善。随后更多机构开始将顺铂用于治疗肝母细胞瘤，3～5年OS高达80%以上[2,5-7]。本研究A组12例患儿主要采用方案长春新碱+环磷酰胺+表阿霉素，仅5例存活，7例患儿死亡。B组11例患儿则主要采用方案顺铂+表阿霉素、顺铂+长春新碱+氟尿嘧啶，1例患儿因术后出血导致失血性休克死亡，其余10例均存活。经统计学分析，B组1年生存率(90.9%)高于A组(58.3%)，差异有统计学意义(P<0.05)。但B组随访时间短，两组3年或5年生存率无法比较，可继续进一步随访观察。A组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期采用同一个化疗方案，Ⅳ期采用另一个化疗方案，而B 组Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期则分别采用不同的方案。A、B两组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期进行各分期间疗效相比较后其疗效差别无统计学意义。考虑与病例数少有关系，有待进一步扩大样本量进行比较。

顺铂主要经肾脏排泄，其毒性主要表现在肾脏损害，大多数是可逆的，文献[1]报道其肾毒性较轻，肾小球滤过率在停用顺铂后可恢复正常或没有变化；目前未发现文献报道顺铂的远期肾脏损害。A组资料中无化疗药物所致肾毒性的病例记录，B组中有4例患儿在化疗过程中出现轻微的肾脏损害。顺铂的另一常见不良反应为耳毒性，在本研究中A、B组患儿均未出现听力受损的情况。

有研究表明，缩短化疗周期有助于提高肝母细胞瘤的生存率，同时也在一定程度上增加了化疗不良反应的发生率和严重程度。两组的化疗后都有不同程度的骨髓抑制，两组的白细胞减少无明显差异，而B组中血红蛋白及血小板减少的发生率及严重程度均比A组高[8]。其他常见的化疗不良反应有心脏毒性、肝脏毒性、肾脏毒性等，A、B两组化疗方案对心脏的毒性反应未见明显差异，B组肝脏及肾脏不良反应的发生率较A组高，但是经对症治疗及随着时间延长，均可恢复正常，不影响化疗周期，亦未引起严重的感染或出血等并发症。

阿霉素是一种周期非特异性抗肿瘤药物，有文献[9]报道其主要不良反应有心脏毒性，在用药6个月后或总剂量超过700～800 mg/m2时可引起迟发性严重心力衰竭。本研究中采用表阿霉素替代阿霉素，其心脏毒性的发生率和严重程度较阿霉素低，用药后虽常见心律异常、心动过速等，但多为一过性，能很快恢复正常。本研究中两组患儿在化疗过程中分别出现16、35例次磷酸肌酸酶MB轻度增高及心电图异常，但均无临床症状，给予保心对症治疗后均可以恢复正常，未出现表阿霉素化疗引起的严重心脏并发症。

B组所采用方案中氟尿嘧啶主要影响核酸的合成来抑制肿瘤细胞，临床上多用于治疗消化道肿瘤。AFP是HB重要的观察指标。有报道表明，诊断时AFP正常或轻微升高，或者极度升高，均提示预后不良[10-12]。日本有回顾性病例研究表明，术前化疗或肿瘤完全切除后AFP快速下降，提示预后良好，反之，复发的可能性较大，应积极随访[13]。在本研究中A组中的5例AFP能快速降至正常，目前已随访59～93个月仍存活；6例术后AFP降低速度慢，且随着化疗重新出现升高，其中2例在术后1月、3月行腹部超声提示肿瘤原位复发，6例全部死亡，生存时间为6～21个月。B组中1例早期采用长春新碱+环磷酰胺+表阿霉素化疗2轮，AFP未见明显降低，后改用顺铂+表阿霉素、顺铂+长春新碱+氟尿嘧啶两个方案交替化疗，AFP迅速下降，5轮后AFP降至正常，目前该患儿已随访23个月，未发现复发迹象。本研究也表明治疗后下降缓慢、反复升高者预后差，应及时调整治疗方案。

综上所述，顺铂+表阿霉素/顺铂+长春新碱+氟尿嘧啶较长春新碱+表阿霉素+环磷酰胺治疗HB疗效较好。两组资料中分期两两比较后，与长春新碱+表阿霉素+环磷酰胺方案相比，顺铂+表阿霉素/顺铂+长春新碱+氟尿嘧啶治疗HB的疗效无明显差异；可能由于此组资料中病例数较少原因所致，但仍需进一步验证。顺铂+表阿霉素/顺铂+长春新碱+氟尿嘧啶方案的不良反应多为可逆性，耐受性好。

[1]Jon Pritchard, Julia Brown, Elizabeth Shafford,etal. Cisplatin, Doxorubicin, and Delayed Surgery for Childhood Hepatoblastoma: A Successful Approach—Results of the First Prospective Study of the International Society of Pediatric Oncology[J]. J Clin Oncol, 18(22),2000:3819-3828.

[2]Hishiki T, Matsunaga T, Sasaki F,etal. Outcome of hepatoblastomas treated using the Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor (JPLT) protocol-2: report from the JPLT[J]. Pediatr Surg Int, 2011, 27(1): 1-8.

[3]Czauderna P, Otte J B, Aronson D C,etal. Guidelines for surgical treatment of hepatoblastoma in the modern era--recommendations from the Childhood Liver Tumour Strategy Group of the International Society of Paediatric Oncology (SIOPEL)[J]. Eur J Cancer, 2005, 41(7): 1031-1036.

[4]Exelby P R, Filler R M, Grosfeld J L. Liver tumors in children in the particular reference to hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma: American Academy of Pediatrics Surgical Section Survey--1974[J]. J Pediatr Surg, 1975, 10(3): 329-337.

[5]Hiyama E, Ueda Y, Onitake Y,etal. A cisplatin plus pirarubicin-based JPLT2 chemotherapy for hepatoblastoma: experience and future of the Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor (JPLT)[J]. Pediatr Surg Int, 2013, 29(10): 1071-1075.

[6]Perilongo G, Shafford E, Maibach R,etal. Risk-adapted treatment for childhood hepatoblastoma[J]. European Journal of Cancer, 2004, 40(3): 411-421.

[7]Zsiros J, Brugieres L, Brock P,etal. Dose-dense cisplatin-based chemotherapy and surgery for children with high-risk hepatoblastoma (SIOPEL-4): a prospective, single-arm, feasibility study[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(9): 834-842.

[8]Zsiros J, Maibach R, Shafford E,etal. Successful treatment of childhood high-risk hepatoblastoma with dose-intensive multiagent chemotherapy and surgery: final results of the SIOPEL-3HR study[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(15): 2584-2590.

[9]Ortega J A, Douglass E C, Feusner J H,etal. Randomized comparison of cisplatin/vincristine/fluorouracil and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from the Children’s Cancer Group and the Pediatric Oncology Group[J]. J Clin Oncol, 2000, 18(14): 2665-2675.

[10]Maibach R, Roebuck D, Brugieres L,etal. Prognostic stratification for children with hepatoblastoma: the SIOPEL experience[J]. Eur J Cancer, 2012, 48(10): 1543-1549.

[11]Qiao G L, Li L, Cheng W,etal. Predictors of survival after resection of children with hepatoblastoma: A single Asian center experience[J]. Eur J Surg Oncol, 2014, 40(11): 1533-1539.

[12]von Schweinitz D, Hecker H, Harms D,etal. Complete resection before development of drug resistance is essential for survival from advanced hepatoblastoma-a report from the German Cooperative Pediatric Liver Tumor Study HB-89[J]. J Pediatr Surg, 1995, 30(6): 845-852.

[13]Fukuzawa H, Urushihara N, Fukumoto K,etal. Can we predict the prognosis of resectable hepatoblastoma from serum alpha-fetoprotein response during preoperative chemotherapy?[J]. Pediatr Surg Int, 2012, 28(9): 887-891.

(2015-12-12收稿2106-03-08修回)

(责任编辑岳建华)

Outcome of chemotherapy regimens of different combinations for hepatoblastoma

SU Ganglin1，LIU Hongyan2，SUN Yanfeng2，MIAO Lixia2，WANG Jun2，LI Yanshan2，YUAN Hailing2，and LIU Qiuling1,2.

1.Anhui Medical University, Hefei 230032, China；2.Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

ObjectiveTo study the clinical effect of different chemotherapy regimens for children with hepatoblastoma.MethodsClinical data of 23 cases with hepatoblstoma who had been treated in our hospital between August 2007 and February 2016 were summarized. Different chemotherapy regimens were used before and after March 2013. Patients were divided into Group A (12 patients treated between August 2007 and March 2013) and Group B (11 patients treated between March 2013 and February 2016). Chemotherapy combined with surgical treatment was used in both groups. According to the COG stage, patients were stratified into stageⅠ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ. If feasible, partial hepatectomy(primary or delayed surgery ) was then performed, and four to six final courses were given after AFP was decreased to the normal value. Patients with stage Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ in Group A were treated with vincristine , epirubicin and cyclophosphamide while those withstage Ⅳ were treated with cisplatin and epirubicin. In Group B, patients with stage Ⅰ, Ⅱwere treated with cisplatin, vincristine and fluorouracil, and those with stage Ⅲ, Ⅳtreated with cisplatin and epirubicin. Results Complete resection was achieved in each case of hepatoblastoma.By the cutoff date (February 1, 2016), Group B (90.9%) had a higher 1-year PFS rate than group A (41.7%) (P=0.23). Also, group B (90.9%) had a higher 1-year OS rate than group A (58.30%) (P=0.40). Patients in both groups had different degrees of bone marrow suppression after chemotherapy.ConclusionCisplatin, epirubicin/cisplatin, vincristine and fluorouracil are more effective than vincristine, epirubicin, and cyclophosphamide for children with hepatoblastoma. There is no difference between these chemotherapy regimens, which may be due to the limited amount of data. The side effects of PLA and EPI, and PLA,VCR and 5-FU are reversible and tolerable.

hepatoblastoma; chemotherapy; cisplatin; AFP

苏港林，硕士研究生。

1.230032合肥，安徽医科大学研究生学院；2.100039北京，武警总医院儿科

刘秋玲，E-mail：wj670@vip.sina.com

R735.7