细辛脑注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效的Meta分析

任侠+关键+张中宏+成芳娟+王莎莎+王珊+马程远

摘要：目的评价细辛脑注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的疗效。方法计算机检索PubMed、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang）和维普数据库（VIP），查找关于细辛脑注射液治疗AECOPD的随机对照试验（RCT），提取资料，采用 Reviewmanager 52软件进行分析。结果共纳入12个研究，共873例病例，797例对照，Meta分析显示：细辛脑注射液+常规治疗组的总有效率优于常规治疗组[OR=441，95% Cl（317，613），（P<00001）]；细辛脑注射液+常规治疗组对患者的血气分析均有较好的改善作用，氧分压（PaO2）[MD=850，95% CI（728，972），P<000001]，二氧化碳分压PaCO2[MD=-455，95%CI（-667，-243），P<00001]。结论现有证据表明，细辛脑注射液治疗AECOPD有一定效果，可提高治疗总有效率、改善患者的动脉血气指标，由于本次纳入研究质量偏低，结论需谨慎应用，今后尚需进一步开展设计严谨、多中心大样本的临床研究增加其论证强度。

关键词：细辛脑注射液；慢性阻塞性肺疾病；Meta分析；系统评价

中图分类号：R2561文献标志码：A文章编号：1007-2349（2016）09-0022-05

【Abstract】Objective： To evaluate the curative effect of Asarone Injection on the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with acute exacerbation （AECOPD）. Methods： PubMed， CNKI， Wanfang Database and VIP database have been searched for the randomized controlled trials （RCT） of Asarone Injection therapy of AECOPD by computer， and Reviewmanager 52 software was used for its analysis. Results： 12 studies were included， a total of873 cases and 797 control cases. Meta analysis showed： The total effectiveness of Asarone Injection +conventional treatment groups was better that of conventional treatment groups [OR=441，95% Cl （317，613）， （P<00001）]. The blood gas analysis of Asarone Injection +routine treatment groups showed improvement， oxygen partial pressure （PaO2） [MD=850，95% CI （728，972）， P<000001]， carbon dioxide partial pressure PaCO2 [MD=-455，95% CI （-667， -243）， P<00001]. Conclusion： The available evidence suggests Asarone Injection treatment has certain effect for AECOPD， and can improve the overall effect of the treatment and raise the arterial blood gas of the patients. As this study includes low quality， the conclusion would be applied cautiously. The future study needs to be conducted with rigorous design， multi-center large sample clinical study to increase its argument strength.

【Key words】Asarone Injection， chronic obstructive pulmonary disease， Meta analysis， systematic review

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），特征是持续存在的气流受限，呈进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关[1]。病情反复发作，患病率高，死亡人数高，已成为全球公共卫生问题，严重危害着中、老年人的身体健康，给社会和家庭带来巨大的经济负担，到2030年COPD将成为世界疾病经济负担的第5位[2]。感染可诱发慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD），临床表现为咳嗽、咳痰、胸闷、呼吸困难加重，属中医“肺胀”、“喘症”、“咳嗽”范畴。细辛脑注射液（Asarone Injection），为人工合成的高纯a-细辛脑，是中药石菖蒲中的有效成分，化学名2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，具有抗菌消炎，止咳、化痰作用。但是临床上对于细辛脑注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效的研究规模较小，样本量普遍偏低。本次研究主要对已发表的细辛脑注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效的研究进行系统评价，用循证医学的方法对这些文献作出客观评价，为其临床应用提供更可靠的证据。

1资料与方法

11纳入标准研究类型：细辛脑注射液治疗急性期COPD患者的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），半随机对照试验（quasi-RCTs），只要文中出现“随机”字样，病例资料完好；研究对象：根据公认的诊治指南诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）；干预措施：随机对照试验为以下类型：常规治疗+细辛脑注射液vs常规治疗，常规治疗包括：吸氧、止咳、化痰、支气管舒张、抗菌、糖皮质激素等基础治疗；测量指标：总有效率、血气分析[氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）]。

12排除标准试验组联合其他药物治疗的文献（个案分析、数据不完整、设计不合理、综述、动物实验、重复发表文献，摘要、经验总结类文献）。

13检索策略通过检索中国全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普数据库（VIP）、Pubmed数据库，检索时限均为建库至2016年5月；中文检索词“慢性阻塞性肺疾病”、“细辛脑”，英文检索词：“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“asrone injection”根据不同的数据库的检索方法结合逻辑检索词制定检索方案。

14文献筛选、资料提取与质量评价由2名评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧，则讨论解决或交由第三方协助裁定。制定数据提取资料，提取的内容主要包括：第一作者及年份、例数、干预措施、测量指标。根据Jadad量表判断随机方法是否正确，是否实施分配方案隐藏，是否采用盲法，数据是否完整，是否存在偏倚进行方法学质量评价。

15统计分析 采用Cochrane协作网提供的 RevMan 52软件进行随机效应模型 Meta 分析。首先采用χ2检验进行异质性检验，以P<005 为检验水准，若P>005，I2<50 %时，采用固定效应模型作Meta分析。反之，则采用随机效应模型作Meta分析。计数资料用比值比（Odds Ratio，OR），连续性变量采用均数差（weighted mean difference，MD），计算 95%可信区间（confidenceinterval，CI）。然后采用敏感性分析检测Meta分析结果稳定性。

2结果

21文献检索结果见图1。

22纳入研究的基本特征见表1。根据纳入与排除标准，逐层筛选，共纳入12项半随机对照试验，全部为中文文章，试验组为873例，对照组为797例，疗程为7～14 d。

23纳入研究质量评价对所有纳入的文献根据Jadad评分进行质量判断，所有文献均为1分，所有纳入研究均提及“随机分组”，均未说明具体随机方法，也未提及随机方案的隐藏，所有文献均未提到盲法、退出与失访，纳入文献质量较低，肯能会影响疗效的分析。

24Meta分析

241总有效率共纳入12[3-14]篇文献，各研究结果间统计学异质性较小（P=038>005，I2=6%），采用固定效应模型进Meta分析，结果显示：[OR=441，95% CI（317，613），（P<00001）]，差异有统计学意义，提示细辛脑注射液的临床有效率优于单用常规治疗。

242PaO2 5篇[3，4，7，12，13]文献报道了治疗后PaO2的改善情况，各研究间无统计学异质性（P=046>005，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：[MD=850，95% CI（728，972），P<000001]，差异有统计学意义，提示细辛脑注射液治疗后可以改善AECOPD PaO2的水平，见图3。

243PaCO2共纳入5篇[3，4，7，12，13]文献，P=0005<005，I2 =80%为异质性研究，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：[MD=-455，95%CI（-667，-243），P<00001]，结果具有统计学意义，表示细辛脑注射液治疗后PaCO2 数值低于对照组。

25不良反应的发生情况11个研究中有3个[4，9，11]报告了治疗中的不良反应情况。其中，董国宾[9]报告治疗组8例出现腹胀、恶心，5例出现口干；徐乃明[4]报告观察组有3例患者治疗后现口干、恶心、胃肠不适反应，经对症治疗或停药后消失；高枫[11]报告对照组曾有l例出现面红出汗及轻度皮肤瘙痒，停药后消失。

26敏感性分析为了评估本次研究结果的稳定性，进行敏感性分析，在临床疗效的比较中，对纳入的文献进行逐一剔除后重新进行Meta分析，结果显示与未剔除之前无明显变化，表示此次结果较稳定

27发表偏倚以临床疗效为例做倒漏斗图进行分析，结果显示图形略存在不对称性，提示可能存在发表偏倚。

3讨论

慢性阻塞性肺疾病是一种非特异性慢性炎症，急性期病理变化为支气管腔各种炎症细胞浸润，管壁充血水肿，气道腺体持续分泌粘液，导致纤毛清除功能受损，细菌易于定植，还会导致小气道阻塞影响气体交换。

细辛脑为中药石菖蒲的主要有效成分，是目前呼吸系统用药中唯一的中药单体合成化药。药理研究表明，该药具有抗菌消炎、镇咳、祛痰、平喘，具体作用机制可表现为：镇咳：细辛脑对咳嗽中枢也有较强的抑制作用，能提高大脑皮层电刺激阈，减少咳嗽；（祛痰：细辛脑通过增强支气管纤毛运动，引起分泌物增加，降低痰液粘稠度后利于痰液排出；（平喘细辛脑可选择性地兴奋体内β2-受体，松弛支气管平滑肌，缓解支气管痉挛，使下呼吸道阻塞得以缓解，患者喘憋症状得以减轻。

此次研究共纳入11项半随机对照试验，873例病例，797例对照，本次研究分析表明，细辛脑联合西医常规治疗慢性阻塞性肺疾病临床疗效优于对照组常规治疗，PaO2、PaCO2指标的改善优于对照组。同时，有研究报道了细辛脑注射液在临床应用中出现的不良反应，临床医师在治疗时还需密切观察患者有无不良反应出现。

本研究的局限性：此次纳入文献少，且文献在设计、报告方面存在缺陷，文献质量不高，存在较高的偏倚风险。（数据的获得可能存在测量偏倚，各文献间在临床指标和疗效判断标准无统一标准存在差异，无法提取完整的数据进行分析。（各研究疗程长短不一，时间的长短也可能影响药物的疗效。总之，这些问题的存在，在一定程度上会影响此次结果的可靠性。

综上所述，研究结果显示细辛脑注射液治疗AECOPD疗效好于西医常规治疗，仅以此Meta分析作为基础，鉴于以上结果的局限性，尚不能推荐细辛脑注射液广泛用于临床，目前关于细辛脑注射液治疗AECOPD的研究总体质量不高，今后临床研究应采用大样本、正确的随机方法和分配隐藏设计，重视研究方案设计，提高方法学质量，从而得到更加真实、可靠的结果。

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