治疗不孕不育的新希望

袁越

日本科学家在生殖科学领域取得了重大突破，将来也许可以用皮肤细胞再造一个卵子或者精子出来。

要想生出一个健康的婴儿，至少需要一个健康的卵子和一个健康的精子，大部分不孕夫妇之所以生不出孩子，原因无外乎是其中之一出了问题。

人体内有那么多细胞，任何一个细胞都携带着全套的DNA，包含了这个人的全部遗传信息。因此，起码从理论上讲，任何细胞都具备变成精子或者卵子的可能性。问题在于，同一个DNA分子可以有不同的修饰方式，导致不同的基因被打开或者关闭，其结果就是携带着同一套遗传信息的细胞可以具有完全不同的功能，彼此间不能轻易互换。这就好比同样一本书，因为每位读者的知识背景和阅读方式都不同，最终会起到完全不同甚至相反的效果。

但是，如果真的能实现互换，那就意味着身体的任何部位出了问题都可以换个新的，医疗这个领域就会变得完全不一样了，这就是为什么在过去这几十年里，全世界一大批最最聪明的人一直在研究这个问题。科学家们相信，如果能找到不同细胞独特的DNA修饰方式，应该就可以在不同的细胞种类之间变来变去了。

具体到治疗不孕不育的问题，科学家们一直在想办法把普通的体细胞（比如皮肤细胞）转变成健康的精子或者卵子。要想实现这一目标，需要经过以下几个步骤：

第一步，必须将这个已经完全分化了的体细胞转变成全能干细胞，这个目标在2006年被日本科学家山中申弥实现了。他找到了一种很简单的办法把体细胞转变成“诱导型多功能干细胞”（iPS），并因此获得了2012年度诺贝尔医学和生理学奖。

第二步，需要把这个iPS转变成“原始生殖细胞”（Primordial Germ Cells，以下简称PGC），也就是精子和卵子共同的前体。哺乳动物的PGC早在胚胎时期就形成了，比如小鼠胚胎长到6天半的时候就能找到PGC细胞团，里面含有大约40个PGC细胞。等这只小鼠长大后，如果是雄鼠，这些PGC便会发育成精子，如果是雌鼠，便会发育成卵子。

这一重要步骤也已经在2012年由日本京都大学的斋藤通纪和林克彦完成了，他们采用了和山中申弥类似的方法，即在细胞培养液中加入一些特殊的细胞因子，诱导iPS细胞改变其DNA修饰方式，最终在体外培养出了健康的人工诱导型PGC细胞。

第三步便是促使PGC细胞发育成卵子或者精子，科学术语称之为“熟化”。自然情况下这一步骤是在卵巢或者睾丸内完成的，这两种性腺组织为PGC细胞提供了一个独特的微环境，诱导PGC细胞分别向两个完全不同的方向分化。科学家们尚不清楚这个微环境当中到底是哪些因子在起作用，所以只能把PGC细胞注入活的动物卵巢或者睾丸内，借助生命的力量完成这一关键步骤。

外行可能会觉得这没什么，但对于内行来说，凡是需要借助活体动物才能完成的细胞诱导熟化实验难度都太大了，因为目前细胞诱导熟化的成功率不高，需要进行大量的后期筛选才能选出诱导成功的精子或者卵子。比如上述两位科学家所做的诱导熟化实验成功率只有1%，即100个PGC才能熟化成一个合格的卵子。所以科学家们一直希望能够在试管里完成这一步骤，那样的话就可以不受动物实验的限制，无论是时间还是成本都会大大下降。

经过4年的艰苦摸索，现为日本九州大学教授的林克彦成功地实现了这一目标。2016年10月17日出版的《自然》（Nature）杂志发表了林克彦团队撰写的论文，向全世界公布了这一消息。这是人类第一次在体外实现哺乳动物性细胞的熟化过程，对于研究哺乳动物有性生殖的机理有很大的帮助。不但如此，林克彦团队的科研人员还通过体外受精的方式将这批在试管中制造出来的成熟卵子培养成受精卵，继而发育成胚胎，然后将胚胎植入母鼠子宫内，最终生出了一批健康的小鼠。更为可贵的是，这些小鼠后来也顺利地产下了健康的下一代，说明这套方法已经和自然繁殖没有太大的差别了。

虽然林克彦博士在论文中一再声明这项研究的目的只是为了研究哺乳动物生殖系统的发育过程，但明眼人一看即知这个结果对于治疗人类不孕不育的努力会有极大的帮助。想象一下，未来如果一名妇女因为各种原因错过了受孕的最佳年纪，她只需要把自己的皮肤细胞提交给医院，医院便会将其培养成健康的卵子，整个过程全部在实验室完成，不需要其他人的帮助。之后，医院只需取得丈夫的精子进行体外受精就可以了，所用的方法和试管婴儿是一样的，整套程序已经相当成熟了。

同理，如果一名男性因为各种原因无法生产出健康的精子，医院可以如法炮制，在不需要借助其他人的情况下通过皮肤细胞生产出大量健康的精子。

当然了，要想最终生出健康的孩子，必须得把胚胎植入一名代孕母亲的子宫内才行。不过这套操作也已成熟，甚至早已成为一个产业。科学家们的最终目的是研制出人造子宫，这样就可以不去找代孕母亲了。但人造子宫的研究尚处于初级阶段，距离最终的成功还有很长的的路要走。

林克彦博士的这篇论文一经发表，立刻收到了很多患有不孕不育症的夫妻的来信，纷纷表示愿意做他的小白鼠。有意思的是，林克彦博士还收到了来自同性恋团体的密切关注，因为如果这个方法最终被用于人类的话，受益的不仅仅是异性夫妻，同性恋夫妇也可以通过这个办法生出属于两个人的孩子，因为从理论上讲，男性的皮肤细胞可以变成卵子，女性的皮肤细胞也可以变成精子。

还有一个更有趣的应用，那就是一个人可以用自己的皮肤细胞生成精子和卵子，然后体外受精，生出一个“自交”的婴儿。当然了，现实生活中也许不会有这样的人，但这项技术并不排斥这个做法。

最后必须提醒各位读者，小鼠试验成功不一定保证人类能成功，中间还差着好几步呢。林克彦的下一步计划就是先拿灵长类动物做实验，看看能不能行。不过，从动物过渡到人类需要解决伦理问题，因为从皮肤细胞制造出来的卵子有可能存在基因不良突变的问题，必须首先解决这个问题才能推广。据科学家们估计，这项技术至少还需要等待10年才有可能用在人类身上。