可溶性晚期RAGE水平与重型颅脑损伤继发急性肺损伤的相关分析

翁建丰　岑萌　罗立峰

[摘要]目的 揭示血浆可溶性晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）水平对重型颅脑损伤（severe Iraumatic brain iniury，SrBI）继发急性肺损伤（acute lung injury，ALI）的预测价值。方法 收集102例STBI患者和50例健康体检者（对照组），采用ELISA法检测血浆可溶性RAGE水平，统计分析血浆可溶性RAGE水平的变化及对STBI继发ALI的预测价值。结果 STBI患者血浆可溶性RAGE水平[（1075.31±420.92）pg/ml]较对照组[（860.01±244.13）pg/ml]显著增高，差异有统计学意义（P<0.01）。血浆可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml预测STBI继发ALI有72.41%的灵敏度和80.82%的特异度。同时，血浆可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml可独立预测STBI继发ALl（OR=11.40，95%CI=2.33～54.10，P<0.05）。结论 血浆可溶性RAGE水平可协助临床预测STBI并发ALI。

[关键词]可溶性晚期糖基化终末产物受体；重型颅脑损伤；急性肺损伤

中图分类号：R651.1 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）05-0356-04

重型颅脑损伤（severe traumatic brain injury，STBI）继发急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是临床上常见的现象。ALI可加重STRI患者脑缺氧，增加患者死亡率。目前，ALI诊断主要根据临床症状和X线胸片表现，缺乏实验室辅助诊断指标。晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end prod-ucts，RAGE）是一种多配体结合的跨膜蛋白，可介导ALI肺部免疫应答和炎症反应。肺泡T型上皮细胞高度表达RAGE，在ALI时，RAGE的可溶性形式液和血液中。外周血可溶性RAGE水平可早期诊断肺炎相关的ALI。本研究检测STBI患者血浆可溶性RAGE水平，旨在揭示血浆可溶性RAGE水平对STBI继发ALI的预测价值。

1资料与方法

1.1一般资料：本研究分设外伤组和对照组。外伤组病例来源于2012年8月到2015年8月神经外科收治的STBI患者，共102例，男59例，女43例，年龄18～77岁，平均（41.84±16.50）岁；外伤至入院时间0.5～28.0h，平均（7.21±5.45）h；入院时格拉斯哥昏迷（glasgow coma scale，GCS）评分3～8分，平均（5.51±1.65）分；外伤组排除标准：年龄小于18岁、胸腹骨盆等部位严重外伤、出血性或缺血性脑卒中病史、近1个月内感染病史和心肝肺肾等器官严重疾病史。对照组是同期健康体检人群，共50例，其中年龄20～75岁，平均（40.41±15.86）岁；男30例，女20例。对照组和外伤组年龄和性别比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

根据入院后是否发生ALI分成ALI组和非ALI组。ALI组29例，男16例，女13例，年龄18～73岁，平均（43.77±18.05）岁；外伤至入院时间1.0～25.0h，平均（6.88±5.15）h；入院时GCS评分3～8分，平均（4.20±1.29）分；瞳孔散大13例（44.82%），蛛网膜下腔出血21例（72.41%），中线移位（>5mm）16例（55.17%），环池模糊或消失15例（51.72%），进展性出血性脑损伤8例（27.59%），急性创伤性凝血病11例（37.93%），外伤性脑梗死7例（24.14%），急诊手术治疗19例（65.52%），合并糖尿病7例（24.14%），他汀类药物使用9例（31.03%）；入院时血糖4.4～34.2mmol/L，平均（12.12±7.11）mmol/L。非ALI组73例，男43例，女30例，年龄18～77岁，平均（41.08±15.90）岁；外伤至入院时间0.5～28.oh，平均（7.33±5.59）h；入院时GCS评分3～8分，平均（6.03±1.49）分；瞳孔散大17例（23.29%），蛛网膜下腔出血35例（47.95%），中线移位（>5mm）21例（28.77%），环池模糊或消失18例（24.66%），进展性出血性脑损伤7例（9.59%），急性创伤性凝血病13例（17.81%），外伤性脑梗死6例（8.21%），急诊手术治疗35例（47.95%），合并糖尿病10例（13.70%），他汀类药物使用12例（16.44%）；入院时血糖1.9～18.6mmol/L，平均（8.74±3.40）mmol/L。

1.2方法：对照组体检时经肘静脉抽取2ml静脉血，外伤组入院时同法抽取2ml静脉血。血标本立即置于无菌EDTA-K₂管中，室温下3000r/min离心15min，收集血浆于-70℃保存。采用ELISA法检测血浆可溶性RAGE水平，试剂盒由美国R&D systems公司提供。

ALI诊断标准：STBI患者出现以下现象：呼吸频数增快、胸部X线检查显示双肺浸润阴影、采用心导管测定肺毛细血管楔压≤18mmHg和血氧分压/吸氧浓度的比值≤300mmHg，即可诊断为ALI。

1.3统计学处理：采用SPSS20.0版统计软件分析，计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差检验，组间两两比较采用ISD法，计数资料以例或百分比表示，两组间比较采用X²检验，采用二分类Logistic回归分析STBI继发ALI危险因素，采用受试者工作特征（receiver oper-ating characteristic，ROC）曲线评价血浆可溶性RAGE水平对STBI继发ALI的预测价值。P<0.05为差异

2结果

2.1血浆可溶性RAGE水平的变化：本组STBI患者并发ALl 29例（28.43%）。对照组和外伤组血浆可溶性RAGE水平分别是（860.01±244.13）pg/ml和（1075.31±420.92）pg/m1，外伤组的两个亚组ALI组和非ALl组血浆可溶性RAGE水平分别是（1434.20±465.37）pg/ml和（932.73±303.04）pg/ml。外伤组血浆可溶性RAGE水平显著高于对照组（t=3.98，P<0.01）；经方差检验，对照组、AIJ组和非ALl组比较，差异有统计学意义（F=32.36，P<0.01），经ISD检验，ALI组血浆可溶性RAGE水平显著高于非ALI组（P<0.01），而非ALI组与对照组血浆可溶性RAGE水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 STBI继发ALI的危险因素分析：血浆可溶性RAGE水平可显著预测STBI继发ALI（曲线下面积=0.81，95%CI=0.73～0.88，P<0.01），且血浆可溶性RAGE水平>119.23pg/ml，预测STBI继发ALI有72.41%的灵敏度和80.82%的特异度，见图1。STBI患者入院时GCS评分低、瞳孔散大、中线移位（>5mm）、外伤性蛛网膜下腔出血、环池模糊或消失、进展性出血性脑损伤、外伤性脑梗死、急性创伤性凝血病和血浆可溶性RAGE水平>1197.23pg/mL与STBI继发ALI显著相关（均P<0.05），见表1。以ALI为因变量，以入院时GCS评分、瞳孔散大、中线移位（>5mm）、外伤性蛛网膜下腔出血、环池模糊或消失、进展性出血性脑损伤、外伤性脑梗死、急性创伤性凝血病、血糖水平和血浆可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml为自变量，经二分类Logistic回归分析，见表2。血浆可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml和入院时GCS评分可独立预测STBI继发ALI。

3讨论

ALT不仅是肺炎、肺癌和胸部外伤等呼吸系统疾病的常见并发症，也是脓毒血症、心脏手术刺激和输注血制品等全身系统疾病或刺激的常见并发症。呼吸系统非直接损伤所导致的ALI与全身炎症反应综合征直接相关。ALI也是颅脑损伤中常见的并发症，发生率约为30%，本组STBI患者ALI的发生率为28.4%，与之符合。STBI继发ALI与患者外伤昏迷后误吸、交感神经兴奋增加和急性系统性炎症反应相关。合并有ALI的STBI患者表现为低氧血症、呼吸急促和呼吸困难，加重了脑组织缺氧，明显增强了死亡率。因此，早期诊断或预测STBI后ALI对指导临床治疗有重要意义。

用于ALI诊断和预测的生化标志物主要包括肺泡Ⅰ型及Ⅱ型上皮细胞损伤标志物、炎症性标记物和反映肺毛细血管通透性改变的标志物三大类。RAGE是一种最早从牛肺组织中分离出来的多配体膜受体，在肺泡Ⅰ型上皮细胞上大量表达，属于肺泡Ⅰ型上皮细胞损伤标志物。RAGE可与S100/钙粒蛋白、高迁移率蛋白β1和β淀粉样肽等配体结合启动多条信号传导通路，引起细胞内氧化应激和炎症反应等，加重肺损伤。ALI时，RAGE可溶性部分可以释放到血液中。大量研究发现，外周血可溶性RAGE水平对肺炎相关的ALI有较高的诊断价值。

至今，少有研究揭示RAGE在STBI继发ALI的作用。本研究发现STBI患者血浆可溶性RAGE水平较对照组明显增高，而ALI患者较非ALI患者也显著增加，有趣的是，非ALI患者血浆可溶性RAGE水平与对照组比较无统计学差异。这些数据说明，STBI后出现的ALI决非肺部直接损伤造成，可能与神经系统损伤造成的植物神经紊乱或全身炎症反应有关。本研究通过ROC曲线分析得知，血浆可溶性RAGE水平预测STBI继发ALI有较高的曲线下面积，也确定了血浆可溶性RAGE的一个水平值（>1197.23pg/m1）预测STBI继发ALI有72.41%的灵敏度和80.82%的特异度。这说明，血浆可溶性RAGE水平预测STBI后ALI的发生有较高的临床价值。本研究采用多因素分析发现，GCS评分和血浆可溶性RAGE水平均是STBI继发ALI的独立危险因素。GCS评分成为STBI后ALI发生的独立危险因素已经在既往研究中证实。本研究发现血浆可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml可使STBI患者发生ALI的风险增加11.40，提示RAGE可能参与了颅脑损伤后ALI发生发展的过程，也进一步证明了血浆可溶性RAGE水平对STBI继发ALI的独立预测价值。

综上所述，STBI并发ALI患者血浆可溶性RAGE水平显著升高，RAGE可能参与STBI后ALI的发生发展过程。血浆可溶性RAGE水平可以独立预测STBI继发ALI，检测该指标可协助临床对STBI继发ALI进行早期干预，从而降低颅脑损伤的死亡率。