GLP—1受体激动剂对2型糖尿病合并阿尔茨海默病患者认知功能的影响

洪世华++++++吴菊琴++++++方向南++++++柯瑞琼++++++吕维名

[摘要]目的 观察胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂对2型糖尿病合并阿尔茨海默病患者认知功能的影响。方法 将2014年5月～2015年5月来我院就诊的2型糖尿病合并阿尔茨海默病的60例患者随机分为治疗组（30例）和对照组（30例），治疗组在常规降糖、降压、降脂治疗基础上，加用GLP-1受体激动剂——利拉鲁肽，对照组患者接受常规降糖、降压、降脂治疗的基础上加用空白安慰剂，两组患者血糖控制目标：空腹血糖（FPG）<6.1 mmol/L，餐后2小时血糖（2 h PG）<10.0 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）<7%，治疗6个月后，采用简易智力状态检查量表（MMSE）评估两组患者治疗前后的认识功能的变化。结果 治疗后，两组患者的FPG、2 h PG、HbA1c较治疗前均显著下降（P<0.05），且均达标。治疗6个月后，治疗组MMSE评分较治疗前显著升高（P<0.05），对照组患者的MMSE评分显著下降（P<0.05），且治疗组的MMSE评分情况显著优于对照组（P<0.05）。结论 2型糖尿病合并阿尔茨海默病患者给予GLP-1受体激动剂能够显著改善患者的认知功能。

[关键词]GLP-1受体激动剂；2型糖尿病；阿尔茨海默病；认知功能；利拉鲁肽

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（b）-0060-03

[Abstract]Objective To observe the influence of glucagon-like peptide-1 （GLP-1） receptor agonist on the cognitive function in patients with type 2 diabetes complicated with Alzheimer disease.Methods Sixty patients with type 2 diabetes and Alzheimer disease from May 2014 to May 2015 visited our hospital were selected and evenly divided into treatment group and control group in random.In treatment group，on the basis of conventional therapies of blood glucose-reducing，depressurization，and lipid-lowering，GLP-1 receptor stimulant was added，while in control group，on the basis of regular therapies of reducing blood glucose，pressure，and lipid，blank placebo was added.The target of blood control in both groups were fasting blood-glucose （FPG） was less than 6.1 mmol/L，2-hour post-meal blood glucose （2 h PG） was less than 10.0 mmol/L，and glycosylated hemoglobin （HbA1c） was lower than 7%.After the treatment of 6 months，the scale of mini-mental state examination （MMSE） was used to evaluate the change of cognitive function before and after therapy in the two groups.Results After therapy，FPG，2 h PG and HbA1c were greatly decreased in comparison with before treatment in two groups （P<0.05），which were all met the standard.After the treatment of 6 months，MMSE score in treatment group was remarkably increased （P<0.05），while MMSE score in control group was decreased greatly （P<0.05）.MMSE score in treatment group was obviously superior to that in control group （P<0.05）.Conclusion GLP-1 receptor stimulant can effectively improve cognitive function in patients with type 2 diabetes combining with Alzheimer disease.

[Key words] Glucagon-like peptide-1；Type 2 diabetes mellitus；Alzheimer disease；Cognitive function；Liraglutide

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是表现为胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素抵抗为特征的，以慢性高血糖为突出表现的疾病[1]，其中胰岛素抵抗、高胰岛素血症以及胰岛素样生长因子抵抗可诱发糖尿病性认知功能障碍[2]。阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，多发生于老年和老年前期[3]。研究表明，T2DM是AD的危险因素，且与AD的临床表现、病理生理改变乃至预防治疗具有密切的相关性[4]。基于大脑葡萄糖代谢稳态和胰岛素信号通路在AD中起重要作用，有研究者提出AD是“3型糖尿病”的假说[5]。

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂因其能通过血-脑脊液屏障直接与其受体相结合，发挥神经保护、促进神经生长以及增强脑内胰岛素信号的特点[6]，而逐渐被用于治疗AD。目前已有应用GLP-1药物改善糖尿病大鼠认知功能障碍的报道[7-8]。然而关于GLP-1受体激动剂应用于T2DM合并AD改善患者认知功能的文章尚未见报道，故本文以T2DM合并AD患者为研究对象，在原有治疗的基础上，加用GLP-1受体激动剂，观察治疗前后患者认知功能的改变，旨在为GLP-1受体激动剂应用于改善AD患者的认知功能提供临床依据。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年5月～2015年5月来我院就诊的2型糖尿病合并AD的60例患者（男/女：28/32），年龄60～85岁，平均（73.013±12.79）岁。纳入标准：①入组患者均符合1999年WHO糖尿病诊断标准[9]；②入组患者均符合2011版美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究所和AD及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）AD的诊断标准（修订版）[10]，并经简易智力状态检查量表（MMSE）测试，磁共振（MRI）检查、血液检测以及1名以上神经内科医生诊断确诊为AD。排除标准：脑梗死，肝硬化，无明显缺氧、甲状腺功能减退、慢性肾功能不全及中毒等影响认知的疾病。本研究方案经医学伦理委员会批准且入组患者本人及家属知情同意参与问卷调查和采集静脉血。将入组患者采用投掷硬币的方法随机分成治疗组[30例，男/女：13/17，年龄60～78岁，平均（72.21±10.34）岁]和对照组[30例，男/女：11/19，年龄62～85岁，平均（75.91±12.46）岁]。两组患者的糖尿病病程、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）及MMSE评分等均差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性（表1）。

1.2研究方法

入组患者及家人均给予糖尿病患者教育，抽调本科室糖尿病专科医生、护士各2名，分别对患者进行MMSE评估，取平均值作为评估分值。治疗组在原有的治疗方案中加用利拉鲁肽注射液[规格：3 ml∶18 mg，诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字J20110026]，1次/d，起始剂量为每天22：00注射0. 6 mg。7 d后，剂量增加至1.2 mg，每日剂量≤1.8 mg，调整其他降糖药物及剂量。对照组维持原有治疗方案，加用空白安慰剂，同时调整降糖药物的种类及剂量。治疗6个月。以FPG<6.1 mmol/L，2 h PG<10.0 mmol/L，HbA1c<7%为控制目标。采用高效液相色谱法（HPLC法）测定HbA1c。第0个月和第个6月抽血检测FBG、2 h PG、HbA1c。MMSE表包括定向力、记忆力、注意力和计算力、语言、视觉空间能力5个方面，共30题，每题1分，每次回答正确得1分，回答错误或答不知道得0分。量表总分范围0～30分。

1.3观察指标

观察两组患者治疗前后的FBG、2 h PG、HbA1c及MMSE评分的变化。

1.4统计学处理

应用SPSS 17.0统计软件经行数据分析，所得数据呈正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

治疗6个月后，两组患者的FBG、2 h PG、HbA1c较治疗前均显著下降（P<0.05），且均达标。治疗后，两组的相关指标差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。治疗组治疗后的MMSE评分为（27.2±1.9）分，较治疗前[（22.5±2.5）分]显著升高（P<0.05），对照组患者的MMSE评分显著下降，治疗前后分别为（22.5±2.3）、（19.7±3.1）分，且治疗组的MMSE评分情况显著优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

3讨论

胰岛素作为体内唯一减低血糖的激素，它不仅可以通过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统，而且还可以少量在大脑内合成，进而参与全脑葡萄糖代谢和大脑结构可塑性的调节，发挥保护神经细胞，改善记忆的作用[5]。T2DM患者常表现为胰岛素抵抗、胰岛素受体数量减少与结合能力下降，导致胰岛素相关的信号传导受损，从而使细胞代谢、生长及修复功能丧失，特别是中枢神经系统受损，加之Aβ和tau蛋白的表达及代谢过程也会受到影响[11]，大脑的退行性改变被加速，而上述3点也正是AD的生理病理特征。大型的流行病学调查结果显示，T2DM与AD发病率呈正相关[12]，AD患者在疾病早期尚未出现病理改变和临床症状之前就已经出现了大脑对葡萄糖利用的降低、大脑能量缺损和中枢胰岛素信号传导通路障碍[13]。同时基础研究也证实T2DM与AD具有相同的发病机制即胰岛素抵抗以及胰岛素信号传递受损。

目前临床中使用的药物大都仅能延缓AD患者的病情进展，而无法有效治疗[14]。正因其胰岛素信号通路紊乱可能是触发AD 发生、发展的重要因素，这为降糖药物治疗AD提供了理论支持。GLP-1是一种由远端肠黏膜上皮L细胞分泌的内源性肠促胰岛素激素，GLP-1和GLP-1受体（GLP-1R）都在大脑中广泛表达[3]，其中很多都参与认知功能，例如大脑皮质和海马负责记忆与学习功能。GLP-1受体激动剂可通过简单扩散透过血-脑脊液屏障，越来越多的基础研究证实GLP-1受体激动剂对神经系统的保护及治疗作用[15]。

本研究结果显示，两组患者的血糖均得到有效控制后，经GLP-1受体激动剂治疗的患者的MMSE评分显著上升，患者的认知功能水平较治疗前有显著改善，提示GLP-1受体激动剂能有效改善AD患者的认知功能，但本研究入组的患者较少，关于GLP-1受体激动剂对AD患者的疗效有待大样本的临床研究来揭示。

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