磁共振诊断HIV相关进行性多灶性脑白质病的研究进展

石秀东， 黄诗雯， 施裕新

1.复旦大学附属公共卫生临床中心影像科，上海 201508 2.南京医科大学公共卫生学院，南京 211166

·综 述·

磁共振诊断HIV相关进行性多灶性脑白质病的研究进展

石秀东1△， 黄诗雯2△， 施裕新1*

1.复旦大学附属公共卫生临床中心影像科，上海 201508 2.南京医科大学公共卫生学院，南京 211166

进行性多灶性脑白质病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)是一种中枢神经系统脱髓鞘性疾病，主要发生于获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)俗称艾滋病患者，病变发展较为复杂，临床表现也多种多样，死亡率高，因此早期发现及精确诊断对治疗有很大意义。本文对艾滋病相关进行性多灶性脑白质病的病理、临床特点及磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)表现作简要综述。

获得性免疫缺陷综合征；进行性多灶性脑白质病；磁共振

进行性多灶性脑白质病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)是一种由JC 病毒(John Cunningham virus，JCV)感染中枢神经系统所致的亚急性脱髓鞘性疾病。在获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)出现与传播后，PML的发生率明显上升，AIDS也成为PML发生的主要致病因素之一。目前，约4%的AIDS患者合并PML[1]。PML临床表现较为复杂，且AIDS患者经高效抗反转录病毒治疗(highly active anti-retroviral therapy，HAART)后脑脊液聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)敏感性下降，使临床对PML患者的检出率较低[2]。磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)在脑部疾病的临床诊断中优势明显，尤其在弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、磁敏感加权成像(susceptibility weighting imaging，SWI)等技术应用后，可以早期发现可疑PML病变并对病变进展做出有效评价，有很大的应用价值。

1 PML病理与临床特点

JCV是一种嗜神经性病毒，可以专一地作用于少突胶质细胞，引起严重、广泛和多阶段的脱髓鞘病变，典型的病理改变为中枢神经系统白质内进行性脱髓鞘，不伴炎症反应和坏死。镜检可见皮质下白质区的脱髓鞘病变，病变周围有胞核扩大的少突胶质细胞，其内有嗜酸性核包涵体，结构不清。病变区的星形胶质细胞也有不同程度增大，内见分叶状的细胞核和嗜酸性包涵体[3]。除典型的白质病变，研究[4]证实，感染也发生于小脑颗粒细胞神经元及灰质内的皮质椎体神经元。由于病程的渐进性发展，故病变的部位、大小和数量各不相同，临床表现也多种多样，缺乏特异性。在PML患者中，顶、额叶的受累最为常见，其次为颞叶、枕叶和胼胝体，故患者以认知功能障碍或偏瘫、偏身感觉障碍就诊最为常见[5]。病变也可见于小脑、脑干、颈段脊髓等部位，罕见病例可见病变从初级运动束开始沿着整个左侧锥体束，延伸至脑干、最后交叉到右侧延髓[6]。部分病变由白质延至灰质可能与基底节区及邻近的有髓神经纤维受累有关[7]。

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)相关的PML 预后较差，目前还没有一种针对JCV的特异性治疗药物，临床治疗大多采用抗病毒治疗和免疫重建治疗，主要以HAART为主[8]。HAART可增强患者的免疫系统，提高患者的生存率和预后[9,14]，但其应用对PML的发生率影响较小[10]。Sidhu等[11]发现，经HAART后6个月内患PML的患者，病变多累及小脑，且大部分局限于小脑和脑干。通过与以往病例的对比研究，发现在HAART前发生PML的患者，58%～60%伴有小脑幕下区域的受累，而仅有6%～7%的患者病变仅累及小脑和(或)脑干。因此推测，PML的小脑病变是一个独立的临床类型，原因可能与免疫重建的延迟或低效有关。另一项研究[11]发现，PML发生于HAART治疗前的患者与PML发生于HAART 治疗6个月后的患者，均有高病毒载量和低生存率；而PML发生于治疗后6个月内的患者，患者药物反应良好，较前者病毒载量较低，生存率也相对较高，反映了HAART的应用与患者临床预后之间关系的特点。部分使用HAART治疗的PML患者会引起免疫重建炎症综合征(immune reconstraction inflammatory syndrome，IRIS)，其发生率为10%～20%[12]，可能与HAART促使JVC的反应或通过免疫重建揭露早已存在的亚临床PML有关[11]，具体发生机制尚不明确，但HAART 后对PML发生的机制可能并没有影响[10]。在PML患者使用HAART或免疫抑制药后出现病情恶化时，区别是PML的自然进展还是PML-IRIS影响着药物选择，使用类固醇药物对PML-IRIS患者的病情有很大改善[13]，有着较好的疗效。PML患者在预后方面差别较大，当CD4+T淋巴细胞数目<100/mL时提示患者预后较差，而高CD4+T淋巴细胞数目、低病毒量以及病变的MRI增强表现等都有相对较好的预后[14]。当前，对PML的危险因素的研究取得了重要进展，但在疾病的诊断、精确预测、预防和治疗方面的进展依旧缓慢[15]。这些方面是今后研究工作的方向。

2 PML患者的MRI表现

2.1 常规序列影像 典型的PML病变好发于大脑半球白质及灰白质交界，以额叶和顶叶最常受累，其次为颞叶、枕叶和胼胝体[16]。MRI的表现为单发或多发病变，边界不清，T1加权像(T1weighted image，T1WI)早期病变为稍低信号，随着病情进展，低信号区不断扩大，伴有病变区融合、皮质萎缩和脑室扩大等变化[17]；T2加权像(T2weighted image，T2WI)为高信号；液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)为高信号。典型病变通常不对称，且无水肿、占位及增强表现，但少数有轻度占位效应及微弱增强表现的病例也被报道[14,18]。HAART后引起PML-IRIS的患者可出现增强表现，发生率约为56%，可能与血脑屏障破坏后的炎症反应有关[19]。

2.2 DWI影像 相比于常规的MRI检查方法，DWI在研究白质结构和白质病变方面价值更大。在DWI上，典型活动期的PML病变表现为中央低信号区和外周高信号区。有研究[20]发现，中央区病变的大小与PML患者的临床疾病进展和严重程度存在相关性，病变区越大，病情越重，病程越长。因此，对病变进展程度的判断有很好的指导作用。伴随着病变的进展，DWI上外周病变区的高信号随着病情发展逐渐降低，而在T2WI上高信号渐增高。一些学者将DWI、表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)图与病理相结合，进行了更加深入的研究。在ADC图上，PML病变按照时间进展的差异可以分为3个部分[21-22]。ADC值较高区，对应于DWI的中央区低信号区，病变进展处于终末阶段；ADC值居中区和ADC值较低区，对应于DWI的外周高信号区，其中ADC值居中区，病变进展处于中间阶段，为血管水肿、神经胶质修复引起；ADC值较低区，是病变进展阶段，为活动期病毒感染、细胞毒性水肿引起。DWI上ADC值的不同反映出病变区的病理差异。因此，识别外周高信号区与低信号区，能够监测快速进展的病变。

2.3 DTI影像 DTI利用组织内水分子扩散的各向异性特征显示脑白质纤维束，通过各向异性分数(fractional anisotropy，FA)值可以反映神经纤维结构和功能的微观变化[23]。DTI能够鉴别可逆性的血管水肿和不可逆性的细胞水肿，且在评价髓鞘和白质结构完整性方面敏感性高，早于常规序列和DWI发现脑白质病变，可用于PML病变的早期诊断和疾病治疗后的评价[24]。

2.4 MRS影像 MRS是活体无创检测代谢产物的方法，在识别HIV阳性患者脑部病变方面有较高的敏感性。MRS通过病变区波峰的变化反映病变的代谢情况，为脑部疾病的影像学鉴别诊断提供重要的信息。N-乙酰天门冬氨酸(N-acetyl aspartate，NAA)是正常的神经元标志物，在病变部位其峰值随轴突损伤而降低[25]，且轴突损伤一般发生在病情进展的最后阶段，病变程度仅次于严重的髓鞘损伤；胆碱化合物(choline，Cho)反映脑内总胆碱含量，其峰值上升表明神经细胞细胞膜和髓鞘的损伤，且新发病变部位的CHo上升程度较大、NAA下降程度较小，暗示新发病变部位的脱髓鞘过程更为活跃[26]。乳酸(lactate，Lac)的下降与细胞缺氧和ATP合成下降有关；脂质(lipids，Lip)的上升可能反映胞膜合成；肌酸(creatine，Cr)为肌酸和磷酸肌酸总和，反映能量代谢。大多数PML病变出现增强表现时，表明有炎症、血脑屏障破坏和水肿的存在[19]。但部分IRIS患者在病变出现MRI增强表现之前临床表现已有恶化，因此病变的MRI增强表现不是预测IRIS的可靠方法，寻找更为准确的途径识别PML-IRIS对患者的治疗和预后有重大的意义[2,27]。PML病变中Lip信号的出现与免疫细胞有关，Lip信号被认为是淋巴细胞激活的标志[28]；对于PML病变，MRS检查中Lip/Cr的上升可能与活化T细胞的浸润有关。Gheuens等[2]提出，用Lip/Cr比值变化和MRI是否增强联合诊断PML-IRIS的方法，以提高疾病的早期检出率。在MRS鉴别HIV引起的脑部相关疾病方面，PML和淋巴瘤病变都以低水平的NAA值为特点，比弓形虫、HIV脑病低[29]。淋巴瘤的特点是NAA/Cr和NAA/Cho比值较低，脂类信号更为常见；而PML以低NAA值、缺乏脂类信号为特点。因此MRS也有利于HIV相关脑部病变的早期鉴别。

2.5 SWI影像 目前SWI在PML研究方面的应用较少。SWI在多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的研究[30-31]表明，病变区的征像可能与大量的铁积聚有关；PML病变中，也可能存在铁聚积，但具体的机制尚不明确。Miyagawa等[32]发现，SWI低信号对PML诊断有一定辅助作用，其研究发现SWI可识别靠近皮质下PML病变的低信号强度的U形纤维，且病变进展伴随着白质区病变进展。当FLAIR和DWI发现的高信号病变局限于右侧额叶时，很难诊断PML；但在SWI上，靠近右侧额叶下皮质区病变的U形纤维较早出现低信号，早于FLAIR和DWI上左侧中央前回皮质下区高信号的出现。SWI在PML病变机制和诊断方面的应用仍需深入研究。

3 总结与展望

PML是一种亚急性脱髓鞘脑病，主要见于自身免疫功能低下的患者。随着AIDS发病率的上升，其发病率也明显增加。患有PML的患者临床表现大多复杂，给疾病的诊断带来较大困难。在临床工作中，当HIV患者影像学发现近皮质区白质的单发或多发病变，无占位及增强效应时，应结合DWI、MRS等影像学方法以及HIV血清学检查进行进一步分析，以防漏诊和误诊。对于HAART后临床表现恶化的患者，判断是否为IRIS有较大意义，可为患者的治疗赢得时间。当前，影像学的快速发展和PML患者生存时间的延长促进了其影像学研究的发展，进一步的研究应关注于影像学新技术在疾病诊断中的应用以及联合多种影像技术进行疾病的早期诊断，提高疾病的发现率及早期检出率。

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[本文编辑] 叶 婷， 晓 路

Advance in HIV-related progressive multifocal leukoencephalopathy on magnetic resonance imaging

SHI Xiu-dong1△, HUANG Shi-wen2△, SHI Yu-xin1*

1.Department of Radiology，Shanghai Public Health Clinical Center Affiliated to Fudan University，Shanghai 201508, China 2.School of Public Health Nanjing Medical University, Nanjing 211166, Jiangsu, China

Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is a central nervous system demyelinating disease, which mainly occurs in acquired immune deficiency syndrome (AIDS) patients.For its complicated clinical presentation, early detection and accurate diagnosis are of great significance for treatment.This article reviews the study progress of AIDS-related PML on magnetic resonance imaging (MRI).

acquired immune deficiency syndrome; progressive multifocal leukoencephalopathy; magnetic resonance imaging

2016-07-26 [接受日期] 2017-02-14

石秀东，硕士生.E-mail: 601484544@qq.com; 黄诗雯，本科.E-mail: 869220636@qq.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160764

R 445.2

A

△共同第一作者(Co-first authors).

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-37990333, E-mail: shiyx828288@163.com