室管膜瘤的临床治疗及分子病理学进展

陈峻叡，丁建波，秦智勇

（1复旦大学附属华山医院神经外科，上海200040；2上海伽马刀医院，上海200235）

室管膜瘤的临床治疗及分子病理学进展

陈峻叡1，丁建波2，秦智勇1

（1复旦大学附属华山医院神经外科，上海200040；2上海伽马刀医院，上海200235）

室管膜瘤是一种少见的中枢神经系统上皮性肿瘤，起源于脑室系统及脊髓中央管的室管膜细胞，其发生率大约占颅内原发肿瘤的2.1%.随着2015年美国NCCN肿瘤临床治疗指南的更新，室管膜瘤的临床规范化治疗已有基本共识.然而，由于室管膜瘤本身发生部位的多样性及肿瘤的异质性，患者的预后存在较大的个体差异.近几年临床分子生物学的进展对室管膜瘤的组织学及基因分型等皆有新的认识，在2016年中枢神经系统肿瘤中，首次将基因亚型编列入室管膜瘤病理分型中.本文介绍了室管膜瘤临床特征和治疗方案及近年国际上室管膜瘤的分子生物学进展.

室管膜瘤；分子病理；预后

0 引言

室管膜瘤可发病于成人及儿童，并有随脑脊液播散的特性，至今手术联合放疗依然为室管膜瘤的主要治疗方式.现今对于室管膜瘤的临床治疗规范有更明确的共识，更加细化不同类型的室管膜瘤治疗方案.同时，肿瘤表观遗传学及基因分型研究也有较大的突破.本文综述了室管膜瘤近年的治疗方案及分子病理研究进展.

1 流行病学

据文献报道，室管膜瘤发病率占原发颅内肿瘤的2.1%，可发生于幕上幕下或脊髓，脊髓室管膜瘤多发生于成人；儿童室管膜瘤约90%发生于颅内，其中2／3起源于幕下［1］.根据国外统计资料显示，儿童室管膜瘤10年生存率约为64%，成人则为70%［2］，而新生儿的预后则明显差于前二者，其5年生存率约42%～55%［3］.

2 组织病理学

室管膜瘤多发生于脑室内或脊髓中央管附近靠近室管膜处，偶见于脑实质.颅内室管膜瘤约3／4发生于幕下；脊髓室管膜瘤最易累及颈髓（67%），其次是胸髓（26%）、马尾或终丝（6.5%）［4］.肿瘤肉眼外观呈紫红色、片状结节状、菜花样，呈膨胀性生长，浸润性生长多不明显，与脑、脊髓组织分界较清楚，部分可见钙化和囊变.显微镜下典型的室管膜瘤，肿瘤细胞通常较小，核圆形或卵圆形，胞浆中等量.肿瘤细胞可呈特征性的菊形团或假菊形团排列，用PTH染色时常可在胞浆游离缘发现较深的颗粒——生毛体.电镜下瘤细胞镶嵌排列，由两个以上的相邻细胞形成微菊形团.微菊形团内腔表面有大量微绒毛和纤毛，纤毛外周为胞膜，内为胞浆，中含微管.

相较于旧版指南，2016年世界卫生组织对中枢神经系统肿瘤分型新增了室管膜瘤基因分型［5］，除了粘液乳头状室管膜瘤（WHOⅠ级）、室管膜下瘤（WHOⅠ级）、室管膜瘤（WHOⅡ级）和间变型室管膜瘤（WHOⅢ级）外，增加了RELA基因融合阳性室管膜瘤（WHOⅡ级或Ⅲ级）.RELA基因融合阳性室管膜瘤为近年研究发现的一类特殊亚型，好发于儿童幕上大脑［6］，预后较其他幕上室管膜瘤差.

室管膜瘤分化较好，在生物学上常表现为良性倾向，肿瘤进展较慢，是临床上最为常见的病理学类型，它又分为几个亚型：细胞型、乳头型、透明细胞型和伸展细胞型，以细胞型室管膜瘤最为常见；近年来也报道了几种罕见类型的室管膜瘤［7］，如伴有空泡细胞的室管膜瘤、伴有脂肪细胞分化的室管膜瘤等.

2014年Neuro oncology杂志的一篇大样本的回顾性分析中［8］，特别指出了病理诊断的局限性，发现约有7%的室管膜瘤在病理科医师复查后更改了原来的肿瘤分级，提示可能受到病理科医师的主观影响等因素，单纯病理学诊断存在局限性.

3 治疗方案

2015年NCCN肿瘤治疗指南中，根据室管膜瘤的不同发生部位及不同级别提出了个体化的治疗方案.对影像学提示的原发性室管膜瘤，建议患者条件允许下最大程度切除肿瘤依然为首选治疗方案，而对于可能无法耐受手术的患者，同样建议活检（立体定向穿刺或开颅活检）或部分切除肿瘤以取得病理诊断.对不同发病部位有不同的辅助后续治疗.

3.1 颅内室管膜瘤病理诊断为WHOⅡ级的室管膜瘤，如全手术切除，术后复查头颅、脊髓磁共振（建议头颅磁共振为术后24～72 h复查，脊髓则为2～3周后）及脑脊液脱落细胞（如条件允许，建议术后2周行腰穿查脱落细胞）皆阴性的患者中，建议可暂不予以辅助治疗，或予以局部放疗；对于次全切除的患者，术后影像学及脑脊液皆阴性的患者，则建议作局部的放疗；而无论原发灶的切除程度，术后复查提示颅内外转移的患者，皆建议全脑全脊髓放疗.

病理诊断提示为间变性室管膜瘤（WHOⅢ级），对于全切除并且术后复查阴性的患者，应于术后行局部放疗；而术后复查示残留或远处转移者则建议全脑全脊髓放疗.

3.2 脊髓室管膜瘤最大程度切除肿瘤依然为首选治疗方案，对于病理诊断为Ⅰ级或Ⅱ级的脊髓室管膜瘤患者，术后依然建议复查头颅及脊髓增强磁共振及脑脊液（复查时间如上述），复查头颅增强磁共振的目的是明确颅内是否有原发病灶.如病灶全切除、术后复查阴性的脊髓室管膜患者建议定期随访，如病理为“粘液乳头状室管膜瘤（WHOⅠ级）”则建议局部放疗；若术中为次全切除者，术后建议局部放射治疗.术后影像学或脱落细胞提示阳性者，则建议全脑全脊髓放疗.病理诊断为高级别的脊髓室管膜瘤，对于全切除术后复查阴性的患者建议局部放疗；而有转移证据者建议全脑全脊髓放疗.

3.3 复发的室管膜瘤初次手术后，建议患者第一年每3～4个月复查核磁共振，第二年每4～6个月复查，而后每半年至1年复查.对复发的患者，若有条件再次手术者建议手术并辅以术后放疗（如第一次术后未放疗）；而无法手术者可考虑放疗或化疗.化学治疗为经规范化手术及放疗后再复发患者的治疗选择.

4 治疗进展

由于常规化疗药物对室管膜瘤疗效的局限性以及严重的毒性反应，近年来人们逐渐把目光投向分子靶向治疗的探索中，目前已有学者从事阻断与室管膜瘤发病相关的ErbB2通路、PDGFR⁃а通路、а⁃v⁃β⁃3整联蛋白通路以及抑制环氧合酶⁃2、蛋白激酶C的表达等方面的研究［7］.其中ErbB2通路是目前临床上最容易实现阻断的通路，其机理为以一种双向的酪氨酸激酶抑制剂——拉帕替尼（lapatinib）阻断ErbB2酪氨酸激酶的表达，而后者高表达与室管膜瘤发病密切相关，拉帕替尼可有效渗入中枢神经系统、目前相关研究已投入临床试验.尽管现阶段关于以拉帕替尼阻断ErBb2通路的研究还未有明确结论，但该药在成人及小儿室管膜瘤的试验性应用仍在继续.相信随着分子生物学技术的进一步发展，分子靶向治疗有望成为室管膜瘤综合治疗中一个重要的环节.另外，2012年Sung等［9］研究后指出，对3岁以下的间变性室管膜瘤患儿采用串联高剂量化疗和自体干细胞移植（tandem high⁃dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation，tandem HDCT／autoSCT）可使患儿生存期延长，且减少了化疗的毒性作用，是可行且有效的治疗方法；而Zacharoulis等［10］的研究指出对于典型室管膜瘤而言，该治疗方法较常规化疗无优势.

5 室管膜瘤的临床预后影响因素

目前手术联合规范放疗为室管膜瘤公认的治疗方案，然而在临床上，患者的预后仍存在较大差异.已有文献表明发病年龄为预后影响的重要因素［3，11］，提示儿童的室管膜瘤患者预后较成人差，而手术切除程度也一直被认为是影响预后的重要指标［12－14］.肿瘤的发病部位同样影响患者预后，文献表明幕下室管膜瘤的预后明显差于幕上及脊髓的患者［15－16］；而术后是否行规范放疗同样影响患者的总生存期及无进展生存期［8］.目前，化疗应用于室管膜瘤患者仍存在争议［1，14］，较早的文献中提示了顺铂（cisplatin）可能有一定疗效［17］.临床试验发现替莫唑胺（temozolo⁃mide）对一系列中枢神经系统肿瘤（包括室管膜瘤）模型具有较好的效果，但令人遗憾的是，Nicholson等［18］在2007年的临床Ⅱ期试验对14名复发室管膜瘤患者应用替莫唑胺，方案为每月前5日用药，剂量为200 mg／m2／d（未接受先期再照射者）或者180 mg／m2／d（接受先期再照射者），该治疗未对其中任何1例患者产生明显疗效.近期临床试验以5⁃氟尿嘧啶治疗复发室管膜瘤患者，其疗效仍有待验证［19］.

6 室管膜瘤的分子生物学进展

目前，已发现室管膜瘤病理分级和患者预后不一定相关，而近年来室管膜瘤的分子生物学研究的预后评价有相当程度的进展.已有文献提出表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）可能作为评判室管膜瘤预后的指标［20－22］.Senetta等［21］研究选择了22例WHOⅡ及Ⅲ的室管膜瘤患者作为检测对象，以免疫组化作为检测手段，发现EGFR表达阳性的患者总体生存期较表达阴性的患者短，同时在高级别的室管膜瘤患者中，表达阳性率也较高，提示预后较差，因此认为，EGFR可能作为室管膜瘤评判预后的检测项目，并发现EGFR和陷窝蛋白⁃1（Cave⁃olin⁃1，Cav⁃1）皆为过表达的室管膜瘤患者亚型的总生存期及无进展生存期明显较差，然而另有研究得出了相反的结果，发现EGFR阳性的室管膜瘤患者预后较好［12］，提示了目前EGFR在室管膜瘤中的作用机制及对预后的影响仍有待验证.核仁素（nucleolin）定位于细胞核，在肝癌、前列腺癌等肿瘤细胞中皆可被检测到［23］，同样有研究提示核仁素过表达室管膜瘤预后较差［12］；除了上述提及的标志物以外，近日加拿大的儿童脑肿瘤中心指出，Zeste基因增强子同源物2（enhancer of Zeste homolog⁃2，EZH2）的表达明确影响了儿童室管膜瘤的预后［24］.然而上述研究局限于样本量及单个部位，并不能很好体现室管膜瘤整体的预后.2015年Cancer Cell杂志发表了国外一项大规模多中心的研究［6，25］，文章中提及作者以DNA甲基化方法，检测了500例不同部位、各个年龄段的室管膜瘤，并定义了九种基因分型（幕上、幕下及脊髓各三种）的室管膜瘤，幕上室管膜瘤三个亚型分别为：室管膜下瘤、RELA融合基因室管膜瘤及YAP1融合基因室管膜瘤；幕下室管膜瘤三个亚型分别为：室管膜下瘤、幕下室管膜瘤A型（EPN＿A）及幕下室管膜瘤B型（EPN＿B）；脊髓三个亚型分别为：室管膜下瘤、黏液乳头状室管膜瘤及室管膜瘤或间变性室管膜瘤.发现其中二型（幕上RELA基因融室管膜瘤；幕下A型室管膜瘤，即CpG岛甲基化型室管膜瘤）的5年生存率较其他七种亚型明显较差（前者大约为80%，后者则接近100%），且多集中发生在儿童患者，可解释儿童患者的预后较差的原因，同时研究认为相较于病理学分型，此研究结果能更完善及全面地体现患者预后，甚至指导今后的室管膜瘤治疗方案，该研究结果揭示了室管膜在肿瘤异质性的一项重大进展.而在2014年Nature的研究［26－27］中也提示上述二种亚型可为预后较差的室管膜瘤提供药物治疗靶点.

7 基因分型指导下的后颅室管膜瘤治疗策略

后颅室管膜瘤为室管膜瘤中预后相对较差的类型，其多发病于年轻及幼儿患者.上海华山医院统计近10年单中心临床数据，统计得出，后颅室管膜瘤五年总生存率及无进展生存率分别为70%及60%［28］，国外报道室管膜瘤7年无进展生存率约为65%［29］.

目前已有关于高级别胶质瘤［30］及髓母细胞瘤基因亚型治疗策略的报道［31－32］，而针对室管膜瘤基因亚型的治疗在近期也有进展，2016年Journal of Clini⁃cal Oncology杂志发表对于幕下室管膜瘤基因亚型的多中心大样本回顾性分析［33］，不仅再次证实了幕下室管膜瘤A型（EPN＿A）的预后明显差于B型（EPN＿B），并且发现EPN＿A在手术完全切除肿瘤后，接受放疗组的预后明显好于未接受放疗组，而EPN＿B在接受手术成功全切除肿瘤后的肿瘤复发率明显低于EPN＿A，并且EPN＿B患者在肿瘤复发后，放射外科治疗效果较为满意.上述研究为室管膜瘤的辅助治疗方案前瞻研究提供了可靠的依据.

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Progress on clinical therapeutic strategies and molecular pathogenesis of ependymoma

CHEN Chun⁃Jui1，DING Jian⁃Bo2，QIN Zhi⁃Yong1
1Neurosurgery Department，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai 200040，China；2Shanghai Gamma Knife Hospital，Shanghai 200235，China

Ependymoma，accounting for 2.1%of the central nervous system tumors，deriving from ependymal cells lining of the cerebral ventricular system and central canal of the spinal cord，is a rare type of malignancy.The 2015 NCCN therapeutic guideline has established the standard with one accord.However，the prognoses of patients are different because of the diversity of ependymoma location and tumor heterogeneity.Latest molecular and genetic researches have created a new landscape of tumor histology and pathogenesis，and it's the first time that genetic subtype ependymoma has been collected into the WHO classification of central nervous system tumor.Here we reviewed the clinical characteristics and progress on molecular biology of ependymoma recently.

ependymoma；molecular pathogenesis；prognosis

R739.41

A

2095⁃6894（2017）07⁃33⁃04

2017－06－10；接受日期：2017－06－26

卫生部医药科技中心（W2012F2003）

陈峻叡.住院医师.E⁃mail：13211220103＠fudan.edu.cn

秦智勇.博士，教授，主任医师.E⁃mail：wisdomqin＠vip.163.com