他汀君，高歌猛进别忘了“深耕细作”

麦憬霆

他汀君，调脂药中的绝对主力，内科医生的最爱之一，他无所不能，大到降低ASCVD患者心血管事件发生率，小到抗炎、防治房颤、抑制肿瘤、预防造影剂肾病云云。然而，他汀君你要听我说，虽有各大指南护体，高歌猛进，别忘了深耕细作。毋庸置疑，他汀很有用，但是不要到处用力，也不要用力过猛。

一、要强化，不要目标？

在2013年，美国ACC/AHA 治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南放出重磅炸弹，放弃调脂的目标值，明确动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者（冠心病、脑卒中、外周血管病等），一律给予高强度他汀，即阿托伐他汀40mg qd，瑞舒伐他汀20mg qd，以求LDL-C水平下降50%以上。

按美国指南所说，使用他汀，不需考虑患者起始的血脂水平，甚至LDL-C小于70-100mg/dl（1.8-2.6mmol/L）的患者，也应该给予强化他汀，至于要降到多少，没有底线。而放弃目标值的理由是因为“Insufficient evidence for LDL-C treatment targets from RCTs”，就是目前基于目标值设计的RCT证据不够。然而，更合符逻辑的应该是，有证据，可以去做；而不是，因为没有证据，所以放开做。

事实是，LDL-C起始水平小于70-100mg/dl，用高强度他汀，证据不足有争议；LDL-C越低越好，证据不足有争议。比如，今年发布的一项纳入了31619名的缺血性心脏病患者的研究发现，接受他汀治疗并平均随访1.6年，LDL降到70.1-100 mg/dl与LDL降到≤70 mg/dL对比，心脏事件发生或死亡的风险并无差异。非线性建模表明，达到较低的LDL-C水平与心血管事件发生风险降低有关，但目标值可能是90 mg/dL左右，而不是越低越好。因此，笔者认为，ASCVD患者的他汀治疗“一概要强化，不要目标”是不合理的，是用力过猛。

二、慢性肾脏病（CKD）都需他汀治疗？

欧洲的血脂指南，将CKD4-5期（GFR<30ml/min/1.73m2）的患者划为极高危（等危于ASCVD患者），CKD3期（GFR 30-59ml /min/1.73m2）的患者划为高危。均需要他汀治疗（极高危LDL-C目标值为小于1.8mmol/L；高危患者目标值为小于2.6mmol/L）。然而，这里必须摆出两组数据：

1. 目前诊断CKD是基于GFR，而GFR一般是通过公式（纳入年龄、性别、血清肌酐、种族）估算的，叫eGFR。常用的公认的算法（MDRD、EPI-CKD、CG公式）准确率只有60-70%。

2. 目前认为，CKD的诊断标准对于老年人可能造成相当程度的过度诊断[5]。70岁以上老年中，高达一半eGFR <60ml/min/1.73m2。举个例子，75岁男性，肌酐105umol/L，经MDRD计算eGFR <60ml/min/1.73m2。老年人GFR下降与衰老因素有关（每年自然下降1ml/min/1.73m2），而不完全是肾脏的病理性损伤。

回到欧洲的血脂指南，CKD3期及以上就给予他汀治疗，必然纳入大量高龄的患者。首先，这些高龄患者真正的肾损害情况怎么样，可能会打折扣。再者，今年美国USPSTF颁布的他汀一级预防指南提出，大于75岁的患者使用他汀的风险和获益证据不足，也就是说高龄患者使用他汀应该谨慎。第三，他汀是否引起肾损害，也存在争议。瑞舒伐他汀的说明书明确指出禁用于GFR小于30ml/min/1.73m2患者。

因此，这些高龄、血肌酐正常，又没有其他心血管危险因素的患者，服用他汀是否都能获益，必须打个问号。欧洲指南推荐CKD3-5期患者都服用他汀，可能也是用力过猛了。笔者认为：合并蛋白尿的患者，他汀使用可以积极些，但高强度他汀需要谨慎，大于75岁的患者也需要谨慎。

三、指南打架，何去何从？

他汀的各大常用指南，“打架”情况非常普遍。下表汇总了各大的最新血脂指南的差异。

美国指南是最激进的，二级预防患者，以及部分一级预防患者，均推荐高强度他汀，没有目标值。欧洲指南和中国指南均有目标值。在二级预防时，目标值均为LDL-C<70mg/dl。然而在起始LDL-C达标时，欧洲指南没有推荐开始他汀治疗，而中国指南则推荐他汀治疗使LDL-C再降低30%。

对于一级预防，欧洲指南特别将慢性肾脏病（CKD）患者归为极高危或高危。而中国指南则把ASCVD单独列为极高危，其他情况的最高级别是高危（如LDL-C ≥4.9mmol/L；糖尿病患者1.8mmol/L≤LDL-C<4.9 mmol/L），LDL-C目标值是2.6mmol/L。USPSTF指南建议一级预防用低到中剂量的他汀，用药强度明显比其他指南要低，而且明确提出75岁以上患者一级预防缺乏证据。

那么，指南打架，调脂治疗将何去何从？

究竟谁要吃他汀，吃多少？他汀君高歌猛进，伴随着各种会议信息的轰炸，常使临床医生变得无所适从。或许，血脂治疗的目标真的是越低越好，或许更多的人群应该给予一级预防。但临床医生应当保持清醒的头脑，认识到以下三点。

1、心血管风险越高获益越大

目前一级预防的战线不断前移。今年发表于NEJM的HOPE-3研究[8]纳入12705名中危患者，无论基线血脂水平怎样，予瑞舒伐他汀10mg qd，结果发现，心肌梗死下降35%，卒中下降30%，心血管死亡无差异。然而，“比例”的数据虽然漂亮，但因为中危病人本身发生心梗、卒中（对照组分别为1.1%，1.6%）就不多，计算需治数（number needed to treat， NNT）后发现，预防一例心梗，需要治疗约153例病人，而预防一例卒中则需要治疗208人。

无论战线如何前移，不变的事实是，心血管风险越高，使用他汀获益越大。心血管风险不怎么高的患者，也可能从他汀治疗中获益，但获益可能要打折扣。

2、心血管获益和血脂下降绝对幅度相关

胆固醇治疗研究者协作组（CTT）关于17万患者的分析结果表明，LDL-C 每降低1 mmol/L，主要心血管事件相对危险减少20%，全因死亡率降低 10%。LDL-C的下降与心血管事件的降低有线性的趋势。而遗憾的是，他汀降脂幅度远不是线性关系，常规剂量下LDL-C下降30-40%，而翻倍剂量仅多下降6%。这就决定了高剂量他汀治疗虽可能进一步获益，但进一步获益的绝对值要小。

3、他汀的副作用包括肝损害、肌肉不良反应，新发糖尿病等等，与剂量相关，与患者年龄相关

剂量越大，患者年龄越大，副作用发生率越高。这种常理，不单单见于他汀，而且见于绝大部分药物。对待有些会议中、文献中，提到的加量不增加副作用，甚至副作用与安慰剂发生率相当，都是要警惕的。临床试验常有数周到数月的导入期或者洗脱期，入组前已经把发生明显副作用的患者剔除，因此试验终点时统计的副作用比例肯定明显低于实际。

四、开疆拓土，不如深耕细作

现在的趋势是，他汀的适应症范围越拓越宽，治疗强度越来越大。然而，不要忘了问一句，究竟哪些病人真正获益。一个人群的临床试验得出阳性结果，并不一定适用与整个人群。何出此言呢？请看一个典型的例子。

心脏再同步化治疗（CRT）是心衰的重要治疗手段。早期研究发现QRS波≥120ms，射血分数（EF）≤35%就能在CRT治疗中获益。然而后来发现，这部分人里面，LBBB以及QRS波大于150ms的患者获益最多，LBBB以及QRS波130-149ms的获益次之，RBBB患者获益很小，QRS<130ms不获益。反观早期研究，其实只要QRS波≥120ms的患者中有一部分能获益，并最终达到整个人群的统计差异，就可以得到阳性结果。显然，一个人群的临床试验得出阳性结果，并不一定适用于整个人群。这样的例子还有很多。

同理，看看目前的他汀一级预防的相关试验。既然中危的病人也能从他汀治疗中获益，我们要进一步搞清楚的是究竟是当中的哪些人获益了，而把所有的中危病人都给予他汀治疗。

近日看到在AHA2016报告中，他汀君又“get”了一项新技能，“提高心脏骤停后结局”，厉害了他汀君。然而还是那句，高歌猛进别忘了深耕细作。临床医生应该追求的显然不是给更多人吃更大剂量的他汀，而是给合适对的人吃合适剂量的他汀，并兼顾安全性及经济性。