基于关联规则挖掘痛风性关节炎中医内外合治对患者免疫、炎症等指标的影响

宋倩+刘健+忻凌+周巧+黄旦+郭锦晨

【摘 要】目的：應用关联规则和统计学方法分析刘健采用中医健脾单元疗法治疗痛风性关节炎对患者免疫、炎症及氧化指标的影响，为优化治疗提供依据。方法：搜集并整理安徽中医药大学第一附属医院电子病例系统所录入的痛风性关节炎患者的资料。采用SPSS 17.0、SPSS Clementine 12.0软件和Aprior模块分析中药、外用药与实验室指标变化的关系。结果：①治疗后，单纯内治组患者的免疫指标补体C3，炎症指标红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP），尿酸（UA）均有所降低（P < 0.05）；内外合治组患者红细胞计数、血红蛋白浓度、血小板计数均有所上升（P < 0.05或P < 0.01）；免疫指标C3、C4，炎症指标ESR、hs-CRP、α1-AGP，UA均有所降低（P < 0.05或P < 0.01）；内外合治组患者ESR、hs-CRP、α1-AGP较单纯内治组患者改善更为明显（P < 0.05或P < 0.01）；②所用中药多集中在健脾利湿、清热解毒、活血化瘀、祛风除湿4类，提取每类使用频次前5位的中药共20味；③在关联规则置信度设为70%，支持度设为20%条件下提取值与指标关联较高的前2味中药，即茯苓、薏苡仁、白术、猪苓、车前草、蒲公英、山慈菇、大黄、丹参、桃仁、红花、威灵仙12味中药。结论：刘健在治疗痛风性关节炎时所采取的健脾单元综合疗法配伍明确，组方精炼，疗效确切。

【关键词】 痛风性关节炎；关联规则；中药；健脾单元疗法

On the Influence of Internal and External Treatment of Gouty Arthritis with Chinese Medicine on Patients Immune and Inflammatory Indexes based on Association Rules

SONG Qian，LIU Jian，XIN Ling，ZHOU Qiao，HUANG Dan，GUO Jin-chen

【ABSTRACT】Objective：To analyze the influence of Liu Jian's method of treating gouty arthritis with Unit Therapy of Invigorating Spleen on patients immune，inflammatory and oxidative indexes using association rules and statistical methods in order to optimize treatment.Methods：Data of patients with gouty arthritis were collected from the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine and sorted.Softwares SPSS 17.0

and SPSS Clementine 12.0 and Aprior module were used to analyze the relationship between Chinese medicine，externally applied medicine and laboratory indexes.Results：①After treatment，C3，ESR，hs-CRP，α1-AGP

and UA of patients with internal treatment decreased（P < 0.05）.Red blood cell count，hemoglobin concentration and platelet count in patients with combined internal and external treatment increased（P < 0.05 or P < 0.01）.

Immune indexes C3，C4 and inflammatory indexes ESR，hs-CRP，α1-AGP and UA decreased（P < 0.05

or P < 0.01）.ESR，hs-CRP and α1-AGP in patients with combined treatment were improved compared with those with only internal treatment（P < 0.05 or P < 0.01）.

②Chinese drugs used in the treatment belong

to four categories according to their functions

such as strengthening spleen，clearing away the heat and expelling superficial evils，activating blood circulation to dissipate blood stasis，and dispelling wind and eliminating dampness.Twenty drugs were chosen from the five top frequently used drugs in each category.③When association rule confidence was 70% and support was 20%，

twelve drugs were chosen according to the higher association between extraction value and index，i.e.

Fuling（Poria），Yiyiren（Semen Coicis），Baizhu（Rhizoma Atractylodis Macrocephalae），Zhuling （Polyporus），Cheqiancao（Herba Plantaginis），Pugongying（Herba Taraxaci Mongolici），Shancigu（Pseudobulbus Cremastrae seu Pleiones），Dahuang（Radix et Rhizoma Rhei Palmati），Danshen（Danshen），Taoren（Semen Persicae），Honghua（Flos Carthami）and Weilingxian（Radix et Rhizoma Clematidis Chinensis）.Conclusion：Comprehensive unit therapy of invigorating spleen taken by Liu Jian in the treatment of gouty arthritis is good in compatibility，formula and therapeutic effect.

【Keywords】 gouty arthritis；association rule；Chinese medicine；Unit Therapy of Invigorating Spleen

痛風性关节炎是一种由于嘌呤代谢障碍而引起的代谢性、风湿性、晶体性疾病。其临床特点除了高尿酸血症外，还有由此引起的急性关节炎反复发作、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形，后期常并发肾功能衰竭、动脉硬化、冠心病、脑血管意外等，严重威胁患者的身体健康[1]。

关于本病的治疗，西医在急性期给予秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素等，缓解期使用抑制尿酸合成药、促进尿酸排泄药等，这几类药物虽然能够明显缓解症状、降低患者体内血尿酸浓度，但是不可避免地出现胃肠道反应、肝细胞损伤、骨髓抑制、脱发、皮炎等副作用，患者往往不能耐受。本院风湿免疫科以刘健为学科带头人，立足于新安医学理论，采用中医健脾单元疗法治疗痛风性关节炎，在确保疗效的同时减轻了西药的副作用，取得了一定的进展，为大多患者接受。本文通过应用关联规则和统计学方法，探讨刘健治疗痛风性关节炎应用中医健脾单元疗法对患者免疫、炎症及氧化指标的影响，以期为临床提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料 运用安徽中医药大学第一附属医院电子病例系统软件调取2012年6月至2015年10月在风湿免疫科住院的436例痛风性关节炎患者的病历资料，其中内外合治组343例（79%），单纯内治组93例（21%）。

1.2 诊断标准 西医诊断标准按照1977年美国风湿病学会（ACR）的分类标准[2]。中医证候标准按照国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》[3]。

1.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准和中医证候标准。

1.4 排除标准 ①患有心、肺、肾等系统严重功能不全或影响生存的重大疾病者；②合并基础疾病多，病情复杂者；③继发性痛风者；④对本研究中的某些药物过敏者。

2 方 法

2.1 治疗方法 2组患者除根据病情酌情采用秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素等常规治疗外，单纯内治组患者加内服中药，内外合治组患者加内服、外敷中药，外敷药主要是本院院内制剂芙蓉膏、消瘀接骨散等。

2.2 资料收集方法 应用安徽中医药大学第一附属医院信息中心自主研发的数据挖掘系统。本系统软件架构采用B/S模式，软件开发环境为Visual Studio.NET，数据库软件使用SQL Server。采集住院患者的一般资料（姓名、性别、年龄、发病季节）、主诉、现病史、现在症、既往史、家族史、中医望闻问切、病程、用药及实验室结果等信息，建立“安徽中医药大学第一附属医院风湿科数据中心”。

2.3 数据挖掘

2.3.1 数据预处理 求治疗前后尿酸（UA）、补体（C3、C4）、免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）、

红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）、超氧化物歧化酶（SOD）的差值，其中UA、C3、C4、IgA、IgM、IgG、ESR、hs-CRP、α1-AGP定义下降取

值定为“1”，不变或上升取值定为“0”。SOD定义上升取值定为“1”，不变或下降取值定为“0”。使用频率最高的前20味中药“有”取值定为“T”，“无”取值定为“F”。包括补充缺失数据，剔除错误数据、去除频次 < 5的中药。

2.3.2 数据挖掘处理 ①描述性分析：将资料按以上数据处理规定输入Excel表中，建立数据库。②关联规则分析：采用SPSS 17.0、SPSS Clementine 12.0软件及Aprior模块分析中药、外用药与实验室指标变化的关系。关联规则置信度设为70%，支持度设为20%。

2.4 分组方法 根据关联规则所得结果，服用中药治疗病例资料按某种（些）药再分组，某种（些）药物对实验指标存在关联。

2.5 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。以

P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 实验室指标 单纯内治组、内外合治组患者的UA、免疫指标（C3、C4、IgA、IgM、IgG）、炎症指标（ESR、hs-CRP、α1-AGP）、氧化指标（SOD）治疗前后变化，见表1。

3.2 中药使用情况 436例患者共涉及300余味中药。根据处方中药物的使用频次及该药与其他药物配伍的频度，可以分析出本院风湿免疫科治疗痛风性关节炎的常用药物分为4大类：清热解毒药、健脾利湿药、活血化瘀药、祛风除湿药。再根据每类药物使用频次前5位提取，列出其使用频次、频率、性味、归经，见表2。

3.3 中药与实验室指标的关联分析 中药与实验室指标，设定最小置信度为70%，最小支持度为20%。经Aprior模块分析，提取与各项指标置信度、支持度较高的中药进行分析，结果见表3。

3.4 外用药与实验室指标的关系 外用药与实验室指标，同样设定最小置信度为70%，最小支持度为20%。经Aprior模块分析芙蓉膏、消瘀接骨散与实验室指标的关联度，见表4。

4 讨 论

痛风是长期嘌呤代谢紊乱，尿酸合成增多和（或）排泄减少引起的一组异质性、代谢性疾病，受遗传和环境因素共同影响[4]。痛风性关节炎相

对于其他风湿病，属于病因相对明确的疾病，是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病，它与血尿酸水平的升高明确相关，尿酸作为嘌呤的氧化代谢产物，其合成增加和（或）排出减少，造成高尿酸血症，当血尿酸浓度过高时，尿酸即以钠盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起组织的异物炎性反应[5]，从而导致痛风性关节炎的急性发作。本病的发病机制和自我缓解机制比较复杂，炎性细胞因子及相关信号通路、补体系统、免疫球蛋白、中性粒细胞凋亡等在痛风性关节炎发病机制中扮演重要角色[6]。ESR和CRP常用于评价风湿性疾病活动性，α1-AGP是一种急性时相蛋白，在一些炎症性和自身免疫性疾病中，常有较大的变化。补体系统在痛风性关节炎的发病机制中发挥关键作用，补体系统的缺失能降低痛风炎症反应。免疫球蛋白在尿酸鈉结晶的形成以及尿酸钠结晶诱导的炎症反应至关重要。体内尿酸钠晶体与免疫球蛋白结合，其中IgG是免疫球蛋白结合尿酸钠结晶表面最主要的抗体类型。疾病活动时ESR、hs-CRP、α1-AGP等炎症指标，IgG、IgA、IgM、C3、C4等免疫学指标均有不同程度的

升高。

痛风性关节炎属中医学“痹证”“热痹”“历节”“白虎历节”等范畴。其发病的外因为感受风寒水湿，寒湿之邪侵入机体皮肉筋骨和关节；内因为平素过食肥甘厚味，或饮酒无度，脾胃运化失常，湿热内生而致病。临床上因饮食不节而引发痛风性关节炎较为多见[7]。刘健认为，脾虚湿盛是本病发生的关键，固护脾胃是治疗的关键，并由此提出中医健脾单元疗法，包括中医特色治疗、中药辨证论治、中药外治，即立足于新安医学特色理论，采用中医内外合治的方法治疗。由表1可以看出，无论是中医单纯内治组还是内外合治组，均可改善患者炎症及免疫指标，其中内外合治组在改善炎症指标方面优于单纯内治组。

436例患者共涉及300余味中药。根据处方中药物的使用频次提取前20味中药，并归纳药物属性，大致分为健脾利湿、清热解毒、活血化瘀、祛风除湿4类。健脾利湿药为茯苓、薏苡仁、白术、车前草、猪苓；清热解毒药为黄柏、蒲公英、土茯苓、山慈菇、大黄；活血化瘀药为丹参、桃仁、红花、牛膝、泽兰；祛风除湿药为威灵仙、豨莶草、独活、秦艽、海桐皮。

中药与实验室指标关联分析发现：白术、茯苓、薏苡仁、车前草、猪苓、丹参、桃仁、红花与免疫指标相关，其中白术、丹参关联于C3下降，茯苓、车前草关联于C4下降，茯苓、薏苡仁关联于IgA下降，猪苓、红花关联于IgG下降，猪苓、桃仁关联于IgM下降。白术益气健脾、燥湿利水、止汗；茯苓利水渗湿、健脾、宁心，《世补斋医书》云：“茯苓一味，为治痰主药，痰之本，水也，茯苓可以行水。痰之动，湿也，茯苓又可行湿。”薏苡仁利水渗湿、健脾、除痹、清热排脓，《神农本草经》谓薏苡仁“主筋急拘挛，不可屈伸，风湿痹，下气”；车前草清热解毒、利尿通淋、渗湿止泻；猪苓利水渗湿。现代药理研究表明，白术、茯苓、薏苡仁、车前草、猪苓具有抗氧化、抗炎、免疫调节等多种药理作用。丹参活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神；桃仁活血化瘀、润肠通便；红花活血通

经、祛瘀止痛；丹参、桃仁、红花具有改善微循环、扩张血管、改善血液流变性、抗炎、抗过敏、镇痛等药理活性。由上可知，此8种药物均有免疫调节的作用。大黄、茯苓、威灵仙、蒲公英、白术、黄柏与炎症指标相关，其中大黄、茯苓关联于ESR下降，威灵仙、蒲公英关联于hs-CRP下降，白术、黄柏关联于α1-AGP下降。黄柏清热燥湿、泻火解毒、除骨蒸。现代药理研究表明，黄柏具有抗菌、抗痛风、抗炎、抗氧化、解热、抗癌、降压、抑制细胞免疫反应等作用。蒲公英清热解毒、消肿散结、利湿通淋。《本草备要》云：“专治痈肿、疔毒。亦为通淋妙品。”现代研究表明，蒲公英有抑菌、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、利尿、抗过敏、抗血栓、降血糖、降血脂、保肝利胆、健胃、免疫促进等药理作用。威灵仙祛风湿、通络止痛、消骨鲠，其中含有的皂苷具有明显的抗炎作用，威灵仙提取物可以通过抑制COX-1和COX-2发挥抗炎止痛作用[8]。综上，茯苓、威灵仙、蒲公英、白术、黄柏均有抗炎的作用。大黄、山慈菇关联于UA下降。山慈菇清热解毒、消痈散结，《本草纲目》谓其“主疔肿，攻毒破皮……”。近年来关于山慈菇抗痛风的研究颇为热门，山慈菇中所含的秋水仙碱对急性痛风性关节炎有治疗作用，可在几个小时内使关节红肿热痛消失[9]，因此广泛应用于急性痛风性关节炎的治疗。山慈菇与大黄配伍，可促进尿酸排泄。痛风患者的炎症反应与氧化应激密切相关，高尿酸血症是痛风最具特征性的临床表现之一，也是痛风发生发展的重要生化基础，尿酸本身及其下游自由基可能作为生物活性炎症因子，通过活化NADPH氧化酶依赖性途径产生细胞内氧化物，进而活化细胞内氧化-还原依赖性信号转导通路导致氧化应激[10]。在炎症反应中产生的氧自由基，使体内过氧化反应得到增强，加重机体的氧化应激反应，SOD作为体内重要的抗氧化酶类，是生物体内重要的超氧阴离子自由基清除剂，有抗氧化的作用，因此，SOD可作为反映机体抗氧化状况的良好指标。山慈菇、蒲公英关联于SOD上升，山慈菇可降低痛风性关节炎患者血尿酸水平，而蒲公英具有抗氧化的作用，二药配伍可改善患者氧化应激状态。

刘健在治疗痛风性关节炎急性发作时，常用通腑泻下法导热下行，大黄是所有泻下药中使用最多的一味。大黄泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经，《神农本草经》中记载大黄能“下瘀血，血闭寒热，破癥瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。《本草纲目》记载“大黄通宜一切气，调血脉，利关节”。在治疗痛风性关节炎中起到清热解毒、荡涤肠胃、活血化瘀、消肿止痛之效[11]。大黄并非只为通下大便而设，其下瘀、攻积、豁痰、通利水谷、调中的作用正是调畅人体气机运行、消除和清理人体各部瘀滞功能的体现[12]。

内外合治组除了采取内服中药，还加用了芙蓉膏、消瘀散外敷，二者均为本院院内制剂。芙蓉膏由芙蓉叶、藤黄、天南星、冬绿油、薄荷油等调制而成，具有清热、消炎、散结、止痛、消肿、托毒等功效，主要用于治疗痈疽疖肿、疮疡、痹证、痛风等[13]。张琦等[14]研究发现，芙蓉膏对炎症早期血管通透性增强渗出和水肿有明显的抑制作用，对炎症后期结缔组织增生也有抑制作用。消瘀散由乳香、没药、血竭、姜黄、花椒、荜菝、肉桂、丁香、五加皮、白芷、冰片等12味中药组成，具有活血止痛、消瘀接骨的功效。两药交替外用，既可以缓解关节肿痛等局部症状，又可以避免因口服药物过多造成的脾胃功能损伤，同样可达到健脾

作用[15]。

5 参考文献

[1] 汪元，刘健，黄传兵，等.中药内服外敷治疗湿热瘀阻型痛风性关节炎急性发作30例临床观察[J].中医杂志，2014，55（15）：1299-1301.

[2] 葛均波，徐永健.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2013：857-858.

[3] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994：204.

[4] 石白，殷海波，张錦花.痛风现代流行病学及其发病机制研究进展[J].风湿病与关节炎，2012，1（6）：51-55.

[5] 汪元，陈瑞莲.风湿病中医临床保健[M].合肥：安徽科学技术出版社，2013：283.

[6] 万春平，李兆福，徐翔峰，等.急性痛风性关节炎免疫学发病机制研究进展[J].风湿病与关节炎，2012，1（4）：52-54.

[7] 旷惠桃.中医药治疗痛风研究概述[J].湖南中医杂志，2005，21（2）：79-80.

[8] 李佳，刘继永.中药威灵仙的化学成分及药理作用研究进展[J].特产研究，2011（1）：67-70.

[9] 李琦，陈宇纵，辛海量.山慈菇的化学成分及药理作用研究进展[J].药学实践杂志，2014，32（4）：250-253.

[10] 李敏，郑雪娜，蒋兴亮.尿酸与氧化应激的关系[J].中华临床医师杂志（电子版），2010，4（10）：133-135.

[11] 宋惠.痛风丸防治原发性痛风性关节炎的临床研究[D].山东：山东中医药大学，2010.

[12] 佟旭，孟庆刚.“下法”在现代中医临床中的应用[J].中华中医药学刊，2015，33（4）：822.

[13] 王桂珍，刘健，黄传兵，等.中药内外合治湿热痹阻型膝骨关节炎临床疗效观察[J].安徽医药，2015，19（8）：1581-1584.

[14] 张琦，于庆生，潘晋方，等.名老中医经验方芙蓉膏体外抗炎作用实验研究[J].安徽医学，2011，32（11）：1904-1906.

[15] 曹云祥，刘健，朱艳，等.中医健脾单元疗法治疗类风湿关节炎的临床研究[J].中医药临床杂志，2011，23（5）：384-387.

收稿日期：2016-07-20；修回日期：2016-09-14