经导管主动脉瓣置换术2016年进展回顾

潘文志+周达新+葛均波

摘 要 经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）是一种革命性的新技术。经过14年的成长，现国际上TAVR已发展得相当成熟，正在向精细化方向发展。2016年发表的有关TAVR的研究报告数量很多，但许多研究探讨的都是TAVR的技术细节或特定的临床问题，而非之前那样从总体上观察TAVR的效果、死亡率和并发症等。本文回顾2016年TAVR的重要进展。

关键词 经导管主动脉瓣置换术 极简式经导管主动脉瓣置换术 进展

中图分类号：R542.52； R654.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）03-0016-05

Transcatheter aortic valve replacement in 2016*

PAN Wenzhi**， ZHOU Daxin***， GE Junbo

（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Transcatheter aortic valve replacement （TAVR） is a novel evolutionary technology. After 14 years of growth， TAVR has become quite mature and is currently toward refinement development. When reviewing the literatures published this year， we can find that most of the researches are focused on the technique details or specific clinical problems regarding TAVR， but not on the overall results such as efficacy， mortality and complications. A lot of papers about TAVR researches have been published while this paper reviews several most important progress made this year.

KEy WORDS transcatheter aortic valve replacement； minimalism transcatheter aortic valve replacement； progress

经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）是一种革命性的新技术。经过14年的成长，现国际上TAVR已发展得相当成熟，正在向精细化方向发展。2016年发表的有关TAVR的研究报告数量很多，但许多研究探讨的都是TAVR的技术细节或特定的临床问题，而非之前那样从总体上观察TAVR的效果、死亡率和并发症等。本文回顾2016年TAVR的重要进展。

1 对外科手术风险中危患者获强力证据

最早公布于2016年美国心脏病学学会年会上的“PARTNER 2A”试验结果[1]是2016年TAVR相关的最重要研究成果。该研究共纳入2 032例外科手术风险中危的严重主动脉瓣狭窄患者，根据患者的临床特征及影像学检查结果分为经股动脉和经胸腔入路两组（分别占76.3%和23.7%），然后每组再随机分组分别施行TAVR（植入Sapien XT瓣膜）和外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement， SAVR）治疗，研究终点为死亡或致残性脑卒中发生率。结果显示，使用意向治疗分析，TAVR组和SAVR组2年时的主要终点发生率分别为19.3%和21.1%（HR=0.89；95% CI， 0.73 ～ 1.09；非劣效性P=0.001）；使用符合方案集分析，TAVR组和SAVR组的主要终点发生率分别为18.9%和21.0%（HR=0.87；95% CI， 0.71 ～ 1.07；非劣效性P<0.001）。在经股动脉入路组，TAVR组的主要终点发生率较SAVR组低（HR=0.79；95% CI， 0.62 ～ 1）；但在经胸腔入路组，TAVR组和SAVR组的主要终点发生率没有差异。该研究还发现，TAVR组患者的主动脉瓣面积更大，急性肾损伤、严重出血和新发心房颤动的发生率更低，而SAVR组患者的严重血管并发症和主动脉瓣周漏的发生率更低。该研究的主要结论是：对外科手术风险中危患者，TAVR的效果不劣于SAVR；若采用经股动脉入路，TAVR的效果甚至优于SAVR。

Thourani等[2]对“iS3”研究和“PARTNER 2A”试验的数据进行了倾向评分匹配分析。“iS3”研究共纳入1 077例外科手术风险中危的接受TAVR治疗患者，“PARTNER 2A”试验共包括963例接受TAVR（植入Sapien XT瓣膜）和747例接受SAVR治疗的患者。分析结果显示，与SAVR组相比，TAVR组的主要复合终点（死亡、脑卒中或中重度主动脉瓣反流）发生率更低。作者的研究结论是：对外科手术风险中危患者，TAVR可能是优于SAVR的治疗选择。

“CoreValve高危患者”试验原欲均选外科手术风险高危的患者，但最终也纳入了部分外科手术风险中危的患者。随访2年时的亚组分析结果显示，对外科手术风险评分>7的患者，TAVR组的全因死亡率与SAVR组没有差异；但对外科手术风险評分≤7的患者，TAVR组的全因死亡率低于SAVR组（分别为15%和26.3%，P<0.01）[3]。该研究结果为对外科手术风险中危患者施行TAVR提供了强力的循证医学证据。

然而，公布于2016年美国心脏学会科学年会上的“GARY中危患者”研究结果[4]却与上述研究结果有所不同。该研究主要比较了真实世界中外科手术风险中危的严重主动脉瓣狭窄患者接受TAVR或SAVR治疗后的效果，结果显示随访1年时，TAVR组的死亡率高于SAVR组（分别为16.6%和8.9%，P<0.001）。再使用倾向评分匹配分析，TAVR组的死亡率仍高于SAVR组（分别为15.52%和10.89%，P=0.002）。应该说，“GARY中危患者”研究作为一项真实世界的研究，具有一定的临床意义。首先，该研究揭示了真实世界中接受TAVR或SAVR患者的基线特征。与SAVR组相比，TAVR组患者的年龄更高、病情更危重。这提示，在临床实践中，对年龄更高、病情更危重的外科手术风险中危的患者，临床上倾向于选择施行TAVR而不是SAVR，显示了医师和患者对TAVR的信任。其次，该研究显示随访1年时TAVR组的死亡率更高。不过，对此结果应谨慎看待，因为该研究是注册研究而非严格的随机、对照试验，故其结果也就缺乏足够的说服力。事实上，在住院期间及随访1个月时，TAVR组和SAVR组的全因死亡率差异并不很显著，说明TAVR的安全性不劣于SAVR。至于随访1年时的结果，即使使用倾向评分匹配分析，由于有些因素的混杂作用并不是线性的，它们难以被准确校正，而许多潜在的混杂因素可能还未被校正，所以所获分析结果仍可能存在较大的缺陷。

2 多种入路途径都是可行的

目前，施行TAVR时的最主流入路途径为经股动脉，其次是经心尖，其他如经锁骨下动脉、颈动脉、胸主动脉、腹主动脉、髂动脉和腋动脉等仅见少量病例报告。但2016年发表的多项研究显示，施行TAVR时多种入路途径都是可行的。

Arai等[5]分析了467例经股动脉、289例经升主动脉和42例经心尖施行TAVR的患者数据，发现经股动脉入路患者的术后30 d死亡率有较经升主动脉入路患者低的趋势（分别为5%和9%，P=0.057），而经升主动脉与经心尖入路患者的术后30 d死亡率没有差异（分别为9%和14%，P=0.283）。该研究的结论是：对经股动脉入路不可行的患者，经升主动脉入路可作为经心尖入路的替代入路途径。另外一项研究也得出了类似的结论[6]。Fiorina等[7]的研究显示，经腋下动脉和经升主动脉施行TAVR的手术成功率、术后30 d的安全性和1年的有效性相当。Biancari等[8]对199例外科手术风险接近的TAVR后患者数据进行了倾向评分匹配分析，结果显示经股动脉入路患者的短期及长期生存率均高于经心尖入路患者，与既往的一些研究结论一致。Ciuca等[9]的研究显示，与经锁骨下动脉施行TAVR（60例患者）相比，经心尖施行TAVR（142例患者）的围术期死亡率有升高的趋势（分别为1.7%和8.4%，P=0.06），但1和2年死亡率没有差异。一项研究以“英国TAVR注册研究”数据为基础比较了各种入路途径TAVR后的患者（3 962例）结局，主要终点为2年生存率。结果发现，与经股动脉TAVR患者相比，经锁骨下动脉TAVR患者的2年生存率没有差异，而经心尖和经主动脉TAVR患者的2年生存率均降低[10]。经颈动脉入路是施行TAVR的又一新入路途径，其优点[11]包括：①入路途径短且直，输送系统易于控制，瓣膜位置容易调整，若植入自膨胀瓣膜还可实现回收；②血管浅显，容易分离、缝合；③血管较粗大，可使用较大鞘管。较大样本量的病例研究显示，经颈动脉TAVR安全可行[12]。新近，经股静脉—下腔静脉—腹主动脉入路也成为施行TAVR的一种新入路途径。初步的小样本量研究显示，该入路途径亦安全可行[13]。

综上所述，目前施行TAVR的入路途径处于多种途径并存、“百花齐放”的局面。不过，总体来看，经锁骨下动脉与经股动脉入路的生存率相近，这两种入路途径为优选途径；经升主动脉与经心尖入路的生存率相近，但劣于前两种入路途径，应在前两种入路途径不可行时选用。经颈动脉和经股静脉—下腔静脉—腹主动脉入路也可能是较好的入路途径，但还需有更多的临床证据。

3 极简式TAVR开始兴起

传统的TAVR是在具备全身麻醉、经食道超声检查、外科医师甚至体外循环系统在场备台的杂交手术室中进行的，这样可以最大程度地保障手术的安全性。随着技术的改进及经验的积累，TAVR已变得越来越安全。一些学者认为，TAVR可以经皮冠脉介入术那样的方式进行，因此提出了极简式（minimalist approach）TAVR的概念[14]。极简式TAVR在传统的导管室中进行，对患者使用局部麻醉联合轻度镇静（按术者要求由护士而非麻醉师短暂给予芬太尼和咪达唑仑），然后在经胸心脏超声检查仪的监测下，通过股动脉入路施行TAVR，皮下穿刺、血管缝合器缝合，给予尿套而非导尿管，不需麻醉师上台、外科医师在场备台或协助，大大简化了传统TAVR的繁琐、复杂的手术方式。Babaliaros等[14]进行的一项研究共纳入142例患者，分别对他们施行极简式和传统TAVR（两组患者的外科手术风险接近）。结果显示，极简式TAVR均获成功（1例患者术中转为气管插管），而传统TAVR导致3例患者发生操作相关的死亡。极简式TAVR组的手术时间、重症监护室居留时间、住院时间以及费用均大大低于传统TAVR组，而两组患者的术后30 d死亡率、脑卒中发生率和随访中期的死亡率没有差异。该研究提示，极简式TAVR的安全、有效性不劣于传统TAVR，且能减少手术时间、住院时间以及降低相关费用。Jensen等[15]的研究也证实了极简式TAVR的可行性及优点。Jabbar等[16]的研究显示，在局部麻醉下施行TAVR的安全性不劣于全身麻醉下施行TAVR，且能减少手术时间、住院时间以及降低相关费用，进一步证实了极简式TAVR的可行性。大型注册研究“AQUA”研究[17]共纳入17 919例患者，比较了有无外科医师在场备台对TAVR结局的影响。结果发现，虽然无外科医师在场备台组患者的年龄较大、外科手术风险较高，但住院期间的死亡率与有外科医师在场备台组没有差异。該研究证实，无外科医师在场备台的TAVR是安全的，为极简式TAVR的可行性提供了强力证据。目前，由于简单、安全、有效、费用低，极简式TAVR已为越来越多的临床中心所接受[18]。

4 人工瓣膜的耐久性引发关注

Sawaya等[19]的研究显示，Sapien瓣膜的耐久性良好，随访5年内，410例患者的植入瓣膜均未出现明显退化。然而，公布于2016年欧洲血运重建大会上的一项有关早期TAVR用瓣膜长期耐久性的研究却显示，第一代TAVR用瓣膜半数会在8年内退化[20]。该研究共纳入704例患者，他们的平均年龄为82岁，在2002年4月—2011年5月间接受TAVR。随访时间5年以上。排除死亡、术后30 d内植入失败和施行瓣中瓣手术治疗等患者，共有378例患者接受了为期10年的随访，随访时使用超声心动图检查病情。随访结果显示，100例存活5年以上患者的植入瓣膜出现了退化，退化的定义为与心内膜炎无关的术后30 d后出现的中、重度瓣膜反流或主动脉狭窄（平均梯度≥20 mmHg）。退化的瓣膜约2/3表现为瓣膜反流、1/3表现为主动脉狭窄，极少数同时存在瓣膜反流和主动脉狭窄现象。绝大多数植入瓣膜的退化发生在术后5 ～ 7年。植入瓣膜8年退化的Kaplan-Meier法估计值接近50%。该研究给我们带来了重要启示，即在目前条件下，应警惕TAVR用于太年轻、预期寿命较长的患者。当然，植入瓣膜出现退化后可施行瓣中瓣手术再次植入瓣膜，但2枚瓣膜的预期累计寿命可能也就15 ～ 20年。而且，如原植入的瓣膜型号较小，再次植入瓣膜时施行瓣中瓣手术亦不一定适合。一般来说，外科生物瓣的寿命可达15年。TAVR用瓣膜的材质与外科生物瓣相同，理论上其寿命应和外科生物瓣相同。但该研究结果提示，TAVR用瓣膜的寿命可能要较外科生物瓣短，此有些令人意外。笔者认为可能的原因包括：①手术因素。TAVR用瓣膜在装载压缩或球囊扩张时受到了损伤。②血流动力学因素。由于瓣膜缝合方式不同或展开不全，TAVR用瓣膜的血流动力学效应与外科生物瓣不同。③患者因素。TAVR治疗患者的年龄更大、病情更危重、合并症更多，因此植入瓣膜本身就易钙化。

5 国产瓣膜趋于成熟

全国至今约有10多个省、市的20余家医院完成了共计600余例TAVR，其中北京阜外心血管病医院、浙江大学附属第二医院、四川大学华西医院和上海复旦大学附属中山医院这4家医院完成的TAVR量较大，是国内较成熟的TAVR中心，且植入的大多数是国产瓣膜。目前，杭州启明医疗器械有限公司研发的Venus-A瓣膜、上海微创医疗器械（集团）有限公司研发的VitaFlow瓣膜、苏州杰成医疗科技有限公司研发的J-Valve瓣膜的临床试验均已完成，初步分析结果显示这3种瓣膜安全、有效，有望在2017年获得中国国家食品药品监督管理总局的批准。预计国产瓣膜的售价会明显低于进口瓣膜的售价。我国有数百万的主动脉瓣疾病患者，而TAVR是一种前景广阔的革命性新技术。国产瓣膜上市后很可能会成为我国TAVR用瓣膜的主流产品，从而使众多的主动脉瓣疾病患者获益。

6 向精细化方向发展

目前，TAVR正向精细化方向发展。回顾2016年发表的有关TAVR的研究报告，可发现许多研究都是针对TAVR的技术细节或特定的临床问题进行的深入研究，并取得了一定的进展。下面介绍其中几项较主要研究的情况及结果。

一项波兰注册研究显示，TAVR后单用阿司匹林是可行的，可减少血管并发症[21]。“TVT”注册研究[22]显示，TAVR后植入永久性起搏器较常见，这些患者的1年死亡率及心力衰竭发生率相对较高。Condado等[23]的研究显示，TAVR前进行颈动脉血管评估并不能降低脑卒中发生率。Gaglia等[24]的研究显示，女性患者接受TAVR后的血管并发症发生率较高，但术后30 d及1年的死亡率更低。Regueiro等[25]分析了20 006例TAVR后的患者资料，结果显示他们的感染性心内膜炎发生率为1.1%/（人·年），中位发生时间为5.3个月（四分位时间，1.5 ～ 13.4個月），年轻、男性、糖尿病和中至重度瓣周漏患者更易发生感染性心内膜炎。主动脉瓣狭窄可并发不明原因的消化道出血，这被称为Heyde综合征，血管性假血友病因子（von Willebrand factor， VWF）多聚体水平降低是其发生的重要机制之一[26]。Van Belle等[27]的研究发现，TAVR可纠正VWF多聚体水平的异常降低，但残存的瓣周漏会影响VWF多聚体水平的恢复，有残存瓣周漏患者的VWF多聚体水平多较低；VWF多聚体水平可非常准确地预测瓣周漏，且与患者术后的1年死亡率明显相关。“CLEAN-TAVI”研究[28]探讨了脑保护装置对TAVR相关脑卒中的预防作用。该研究共纳入100例患者，随机分为器械保护组和无保护组，结果显示器械保护组患者颅脑损害的新发病变个数及其体积均少（小）于无保护组患者，但因样本量较少，两组患者的脑血管事件发生率没有差异。该研究提示，血栓保护装置可能对TAVR相关脑血管事件的预防是有效的。

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