变应性鼻炎的特异性免疫治疗与IgG4研究新进展

霍美旭 （综述），刘谦虚 （审校）

（暨南大学附属珠海医院／珠海市人民医院 耳鼻咽喉头颈外科，广东 珠海519000）

变应性鼻炎 （allergic rhinitis，AR）又称过敏性鼻炎，系指特应性个体接触致敏原后由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介导的介质 （主要是组胺）释放、并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜慢性炎性反应性疾病［1］。特异性免疫治疗 （specific immunotherapy，SIT）主要针对的是IgE介导的Ⅰ型变态反应性疾病，在AR的治疗中起着至关重要的作用［2］。有研究证实SIT可以预防AR进一步发展为哮喘［3］，甚至可以改变AR的自然进程，从而使机体减少产生新的致敏原［4］。目前评价SIT疗效的主观指标受主观因素影响较多，客观指标因自身缺陷未能广泛应用于临床。血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）的发现，尤其是SIT后IgG4水平的增加，可能为进一步监测和评价SIT的临床疗效提供一项比较满意的客观指标。本文就AR的SIT及IgG4进行综述。

1 SIT

SIT是目前临床推荐用于治疗AR的一线方法［2］，包括皮下免疫治疗 （subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下免疫治疗 （sublingual immunotherapy，SLIT），疗程分为剂量累加和维持两个阶段，总疗程三年左右，即逐步增加变应原提取物剂量，直至达到维持剂量，从而诱导机体产生免疫耐受，在患者再次接触相同变应原时临床症状明显减轻甚至无任何症状。

1.1 作用机制 SIT已被广泛应用于AR、结膜炎等过敏性疾病中，可有效地缓解该类疾病的症状，但其中具体的作用机制并不是十分清楚。目前认为可能的机制如下：

1.1.1 体内抗体的改变 SIT可使机体产生大量的IgG4，IgG4具有封闭抗体的功能，与IgE竞争结合特异性变应原，从而减少肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放细胞因子，减轻炎性反应［5－6］；在抑制IgE识别、结合特异性变应原的过程中，IgG4亲和力及抗原决定簇的特异性能起到关键作用［6］；除了IgG4，Meiler F等［7］提出，SIT可使转化生长因子－β（transforming growth factor，TGF－β）诱导的特异性IgA的数量增加，表明其他种类的抗体也可能参与了SIT的临床效应。

1.1.2 Th1和 Th2细胞的免疫平衡 SIT可调节Th1－Th2细胞间的平衡，抑制Th2活化，促进Th1活化，使白细胞介素2（interleukin－2， IL－2）、 γ 干扰素 （interferon－γ， IFN－γ） 等 Th1 型细胞因子分泌增加，Th2型细胞因子如 IL－4、IL－5、IL－13等的表达下调，从而抑制气道嗜酸性粒细胞、肥大细胞等浸润及IgE 的产生［8-9］。

1.1.3 T调节细胞的产生 SIT可诱导T调节细胞 （regulatory T cell，Treg）的产生，并产生 IL－10和TGF－β，促进IgG4的生成，IgG4可抑制Th1、Th2细胞增殖及细胞因子应答［7,10］；SIT治疗后， Treg产生的 IL－10和 TGF－β可抑制 CD4＋CD25＋T细胞反应和Th2型细胞因子的释放［11］，这些抗体有抗炎活性，能够抑制嗜碱性粒细胞释放组胺，抑制IgE介导的B细胞抗原提呈及后续的变应原特异性Th2细胞活化［12］，从而进一步达到SIT的临床疗效。

1.2 给药方法及分类 SCIT分为两个阶段，第一阶段为剂量累加阶段：常规SCIT每次1针，每周1次，3～6个月；集群SCIT每次2～3针，每周1次，通常4～8周可达到维持剂量；冲击SCIT每1～3 h 1针，甚至允许15～60 min 1针，在1～3天内即可达到维持剂量［13］。第二阶段为剂量维持阶段：每4～8周1针，持续3～5年。SLIT作为SIT的新方法，同样受到很多学者的关注。它是将变应原疫苗 （滴剂或片剂）含于舌下1～2 min后将其吞咽，目前常用方法为每天1次，第1～3周为剂量累加阶段，累加达到维持剂量后，进入剂量维持阶段，常规疗程3～5年。

1.3 疗效及评价 SIT的疗效评价包括主观评价和客观评价。主观评价包括症状评分、药物评分、生活质量评分、哮喘控制评分等，客观评价包括鼻功能检查、鼻激发试验、血液检查等，但这些客观指标因费用、临床操作及安全性等方面的考虑，目前用于科研较多，在临床应用中仍受到限制。目前主要的参考指标以症状评分及药物评分为主，实验室检查仅作为辅助指标。SCIT至今已有100余年的历史，其临床疗效已得到充分证实［4,14］。SLIT作为治疗AR的新方法，国内外已有大量的研究，Meta分析等同样证实了它的有效性［15］。

1.4 安全性 研究证实SIT具有很高的安全性［16－17］，但因患者的个体差异等因素，仍可能引起局部或全身不良反应。在SIT全程中，发生不良反应的患者主要为轻中度局部过敏性反应，如注射部位及舌下的瘙痒、红肿等，而发生重度全身不良反应如全身荨麻疹，甚至过敏性休克等数量极少［18－19］。相对SCIT而言，SLIT的不良反应发生率低，严重程度较轻［20］，至今尚未见SLIT发生致死性事件的报道。

2 IgG4与SIT

目前国内外认为，IgG4参与了SIT过程并在其中发挥重要作用，随着治疗的进行，AR患者血清中IgG4有不同程度的升高。

2.1 IgG4分子特征 IgG是机体免疫防护中抗菌、抗病毒等的最重要抗体，因其分子中γ链抗原性的不同分为4个亚组，而参与变应性疾病及SIT机制的主要是IgG1和IgG4，尤以IgG4最为重要。其分子特征可能如下［21－22］：①IgG4分子的Fc段与其他亚型的Fc段交联，阻断Fc受体或其他分子的连接；②Fc段也可与不同的Fc受体或补体蛋白结合，使其不能刺激下游信号产生，激活补体能力减弱，从而抑制炎性反应；③IgG4分子的两个不同的Fab段可交换，使其拥有不同的抗原表位，从而获得双特异性。

2.2 IgG4参与SIT过程中的作用机制 IgG4可作为 “封闭抗体”，与IgE竞争肥大细胞表面的受体，阻止IgE介导的肥大细胞脱颗粒反应的发生，减少组胺、白三烯等炎性介质的释放，降低过敏反应的程度［5－6］。 Cady等［23］研究得出 IgG4通过直接竞争抗原及FcγRⅡb受体，对IgE介导的肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒及抗原呈递有影响，并通过FcγRⅡa受体、FcγRⅡb受体抑制了嗜碱性粒细胞活化。IgG4还可通过抑制过敏IgE复合物与抗原递呈细胞的结合而降低致敏原特异性T细胞反应［24］。IgG4可抑制变应原－IgE复合物与B细胞表面的受体结合，抑制了B细胞将变应原呈递给特异性T细胞。

2.3 SIT过程中IgG4的改变 早在1968年，就有研究显示SIT有诱导产生IgG的功能［25］。之后的报道发现，长期被蜜蜂叮咬的养蜂人对蜂毒产生的免疫力与IgG4优先诱导产生有关［26］。至1993年国外一些学者认为有效的SIT，IgG4可能通过延缓变应原暴露或阻滞IgE与变应原接触从而发挥保护性作用［27］。随后的研究［28］证实，成功的SIT甚至可诱导IgG4生物学活性与其数量同样发生改变。SIT可引起变应原特异性IgG亚型包括IgG1，特别是特异性IgG4的增加，其水平可达10～100倍不等［29－30］。肖水芳等［31］发现SIT可使 AR患者鼻分泌物中螨变应原特异性IgG4抗体水平升高。肖晓雄等［32］的研究证明，屋尘螨SIT后，患者IgG4显著上升，且增长水平与治疗时间呈正相关。Pereira等［33］对110例AR伴或不伴哮喘患者进行了IgG亚型抗体检测，结果显示其特异性IgG4抗体显著高于健康对照组。吴亚斌等［34］对60例过敏性哮喘和 （或）AR的患儿行屋尘螨SIT，发现随着治疗的进行，螨特异性IgG4显著增高，其中在治疗剂量递增过程增长最快，在三年治疗结束时血清IgG4值达到最高，认为SIT对患儿体内免疫状态有明显的调节作用，有利于改善螨过敏患儿的症状和体征。Lai等［35］检测335例接受SIT的AR患者血清中IgG4浓度，得到了类似结果。SIT中IgG4水平的变化在不同年龄、性别和过敏性疾病的人群亦不同：SIT前期，儿童血清中IgG4浓度较成年人明显升高，AR患者较哮喘患者血清中IgG4的升高更为显著。随着科学技术的进步及对免疫机制的进一步认识，对于SIT过程中IgG4变化的研究已不仅局限于抗体浓度，更多地倾向于基因方向、各种血清学测试及趋化因子等。

3 结语与展望

目前SIT存在治疗周期长、费用昂贵、抗原品种少等缺点，随着对其机制研究的深入及新抗原品种的开发，SIT必将在变应性疾病中得到越来越广泛的应用。有研究者认为IgG4虽然是一项用来反映SIT临床疗效的客观指标，然而目前实验室检测IgG4浓度的个体差异性较大，在临床工作中难以利用IgG4的一个确切值或者数值范围进行评估。随着对IgG4抗体功能、基因组分、趋化因子等的研究，将对IgG4参与变应性疾病进程的机制有更深入的认识，对SIT过程中IgG4的数值变化范围有较为统一的标准，可更好地利用IgG4作为评价SIT疗效的客观指标。

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