富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体脑炎2例报告

郑晶，黎红华，杨斐斐，杨柳

·病例报告·

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体脑炎2例报告

郑晶，黎红华，杨斐斐，杨柳

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)抗体脑炎是以近事记忆下降、癫痫、精神症状、低钠血症为特征性表现的自身免疫性脑炎[1],多累及海马、岛叶、杏仁核等边缘系统，急性或亚急性起病，好发于中老年人，男女比为2∶1[2],其发病率约占自身免疫性脑炎的11.2%[3]。2010年Lai等[4]证实电压门控钾离子通道复合物抗体(VGKC-Ab)脑炎的真正抗体是抗LGI1抗体，这一发现加深了对LGI1抗体脑炎的认识。现对武汉总医院收治的2例LGI1抗体脑炎况进行报道如下。

1病例

1.1 例1 女，52岁，因“记忆力减退半月，头昏5 d”于2015年4月22日入住武汉总医院神经内科。入院后阵发全身抖动，被注视观察时明显，伴胸闷、心慌、胡言乱语，有幻觉，不认识自己的家人。既往有“乙肝”病史。查体：神清，定向力、记忆力下降，计算力正常，余神经系统查体无异常。入院后查血钠134 mmol/L，血糖8.8 mmol/L，风湿全套ANA(1∶100)弱阳性、Ro-52阳性，肝肾功能、甲状腺功能全套及抗甲状腺抗体、肿瘤全套、C反应蛋白、血沉、呼吸道感染病原体IgM等血液化验均正常。头颅MRI示脑白质变性，增强扫描未见异常。头颅MR波谱成像示双海马头体部神经元损伤、胶质增生。动态ECG示窦性心律，室性早搏、可见成对室早，房性早搏。动态EEG示双侧枕区、额颞部可见稍多散发θ波。MMSE评分(2015-4-24)18分。肺部CT、腹部彩超、盆腔及下腹部CT无明显异常。腰椎穿刺示CSF无色透明，压力80 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa),糖5.06 mmol/L(参考值2.5～3.9 mmol/L)，常规、细胞学、IgG、细菌培养无异常。送外院查CSF抗NMO抗体IgG阴性，寡克隆区带阴性，单纯疱疹病毒Ⅱ型抗体阴性，自身免疫性脑炎抗体检测示血清抗LGI1抗体阳性(1∶10)，CSF抗LGI1抗体阴性，其他自免脑炎抗体和副肿瘤综合征相关抗体(抗Hu、抗Ma2、抗Yo等)均阴性。入院后予甲泼尼龙500 mg×5 d→250 mg×5 d→120 mg×5 d(逐渐减量)，同时予丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)×5 d。患者记忆力明显改善,复查动态EEG正常，MMSE评分(2015-5-18)29分。出院26 d后患者自行停服泼尼松，半年后患者再次出现记忆力减退，再次就诊于我院复查血清LGI1抗体阳性(1∶10)，予甲泼尼龙、丙种球蛋白等药物治疗后好转出院，其后随访1年无复发。

1.2 例2 女，74岁，因“头部不适伴记忆力下降7 d”于2015年10月29日入住武汉总医院神经内科。既往有“高血压、2型糖尿病”病史。查体：神清，定向力正常，近事记忆力下降、计算力稍减退，余神经系统查体无异常。入院后查结核杆菌蛋白芯片阳性，血钠134.2 mmol/L，肝肾功能、甲状腺功能全套及抗甲状腺抗体、肿瘤标志物、C反应蛋白、血沉、风湿全套等血液化验均正常。头颅MRI示脑白质变性。EEG示双侧枕区夹杂散在θ波和少量β波，双侧前头部多量β波，可见稍多散发θ波。MMSE评分(2015-10-30)23分。胸片、腹部彩超未见明显异常。腰椎穿刺示CSF无色透明，压力120 mmH2O,常规、生化、细胞学、IgG、细菌培养正常。送外院查CSF β样淀粉蛋白、总Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白均正常，自身免疫性脑炎抗体检测示血清抗LGI1抗体阳性(1∶10)，CSF抗LGI1抗体阴性，其他自免脑炎抗体和副肿瘤综合征相关抗体(抗Hu、抗Ma2、抗Yo等)均阴性。入院后给予甲泼尼龙500 mg×5 d→250 mg×5 d→120 mg×5 d(逐渐减量)，同时予免疫抑制剂(硫唑嘌呤)治疗。患者记忆力下降有所好转，复查MMSE评分(2015-11-31)25分。出院后随访1年无复发。

2讨论自身免疫性脑炎临床诊断标准及排除标准[5]中提出确诊自身免疫性边缘系统脑炎的诊断标准，必须同时满足以下4项标准：(1)亚急性起病(3个月之内病情快速进展)，症状表现为工作记忆(近事记忆)障碍、癫痫发作或精神症状，提示边缘系统受累；(2)双侧局限于颞叶内侧的T2Flair异常信号(或脑FDG-PET异常)；(3)至少具有其中1项：①CSF细胞数增多(白细胞数>5/mm3),②EEG示颞叶痫性放电或慢波活动；(4)可排除其他可能的病因。如果具有抗神经元胞膜抗体、突触蛋白抗体或肿瘤神经抗体，并可排除其他可能的病因者可直接确诊为自身免疫性边缘系统脑炎，而不必强调符合1～3项。本报道中2例患者血清LGI1抗体阳性，以记忆障碍为主要表现，符合LGI1抗体脑炎的诊断。2例患者腰椎穿刺示CSF白细胞数正常，近期无感染、发热病史，病毒性脑炎诊断证据不充足。

LGI1是一种分泌蛋白，由lgi1基因编码，主要分布在海马和颞叶[2]。LGI1连接突触前膜解整合素金属蛋白酶23(ADAM23)与突触后膜解整合素金属蛋白酶22(ADAM22)，形成突触间蛋白复合物，使抑制信号从突触前钾离子通道传递给突触后膜ɑ-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体，LGI1抗体破坏这种抑制性信号传递而导致癫痫[6]。此外，LGI1抗体破坏长时程抑制和长时程增强，导致患者记忆力下降[1]。LGI1抗体破坏LGI1/ADAM22/ADAM23间相互作用是LGI1抗体脑炎患者癫痫和认知功能障碍的主要发病机制。

癫痫是LGI1抗体脑炎的常见症状，发作类型较多，以面-臂肌张力障碍样发作(FBDS)最为特异，有些患者在记忆力下降、精神症状出现之前就有FBDS发作，对FBDS的有效控制能阻止认知功能的损害[7]。FBDS每次发作1～2 s，多累及上肢、同侧面部和下肢，精神紧张时易诱发，易被忽视。Irani 等[8]在FBDS患者的FDG-PET上发现基底节异常代谢。Gao等[9]认为FBDS是由颞叶的异常放电波及岛叶而导致的一种岛叶癫痫。此类癫痫抗癫痫药反应差，免疫疗法效果较好[8]。例1患者入院后阵发全身抖动，精神紧张时易诱发，需考虑癫痫可能。该患者每次发作时伴有胸闷、心慌不适，动态ECG示房早、室早，可能是调控心脏的自主神经受累。60%的LGI1抗体脑炎患者存在低钠血症[2]，由于LGI1抗体作用于下丘脑室旁核神经元，引起抗利尿激素异常分泌所致，本报道中2例患者低钠不显著。

LGI1抗体脑炎患者的CSF检查可无明显异常，少数可见蛋白或淋巴细胞轻度升高。EEG多表现为慢波背景，少数伴有棘波或颞叶尖波[9]。头颅MRI T2/Flair序列可有颞中回、海马或者基底节的异常信号改变[9]。有的患者MRI无异常，而PET/CT示壳核代谢增高，或者PET/MRI可见双侧颞叶、岛叶低代谢。对LGI1抗体脑炎患者头颅MRI随访发现部分患者海马萎缩，机制尚不明确。

抗体介导的体液免疫是LGI1抗体脑炎的主要致病机制[10],不伴发肿瘤的LGI1抗体脑炎免疫疗法效果较好，早期免疫干预可有效改善患者预后。一线治疗有糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换等[3,11]。糖皮质激素是改善患者长期预后的重要手段，可选择静脉注射或者口服。而且长期口服糖皮质激素比短时程静脉注射效果好。Shin等[3]研究发现起始治疗时糖皮质激素联合丙种球蛋白比单用糖皮质激素治疗复发率低，建议在起始治疗时采用联合疗法。如果糖皮质激素和丙种球蛋白治疗效果欠佳，可考虑行血浆置换，关于免疫疗法维持时间和频率目前还没有达成共识。二线治疗包括环磷酰胺，硫唑嘌呤、利妥昔单抗、他克莫司等药物[3,11]，利妥昔单抗越来越被认为是一线治疗[5],一线治疗无效时可考虑二线治疗。应尽可能快的使LGI1抗体水平降至正常，减少癫痫发作，阻止脑萎缩和残疾的发生[12]。本报道中例2患者出院后甲泼尼龙联合硫唑嘌呤口服，未见复发，而例1患者起始治疗时采用糖皮质激素联合丙种球蛋白反应良好，半年后复发，考虑与患者院外自行停服糖皮质激素有关，再次复发入院后复查血清LGI1抗体阳性，这可能也是导致复发的原因之一。

[1] van Sonderen A, Thijs RD, Coenders EC, et al. Anti-LGI1 encephalitis: Clinical syndrome and long-term follow-up[J]. Neurology, 2016, 87: 1449.

[2] van Sonderen A, Schreurs MW, Wirtz PW, et al. From VGKC to LGI1 and caspr2 encephalitis: the evolution of a disease entity over time[J]. Autoimmun Rev, 2016, 15: 970.

[3] Shin YW, Lee ST, Shin JW, et al. VGKC-complex/LGI1-antibody encephalitis: clinical manifestations and response to immunotherapy[J]. J Neuroimmunol, 2013, 265: 75.

[4] Lai MZ, Huijbers MG, Lancaster E, et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to Potassium channels: a case series[J]. Lancet Neurol, 2010, 9: 776.

[5] Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J]. Lancet Neurol, 2016, 15: 391.

[6] Ohkawa T, Fukata Y, Yamasaki M, et al. Autoantibodies to epilepsy-related LGI1 in limbic encephalitis neutralize LGI1-ADAM22 interaction and reduce synaptic AMPA receptors[J]. J Neurosci, 2013, 33: 18161.

[7] Irani SR, Stagg CJ, Schott JM, et al. Faciobrachial dystonic seizures: the influence of immunotherapy on seizure control and prevention of cognitive impairment in a broadening phenotype[J]. Brain, 2013, 136: 3151.

[8] Irani SR, Michell AW, Lang B, et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis[J]. Ann Neurol, 2011, 69: 892.

[9] Gao L, Liu A, Zhan S, et al. Clinical characterization of autoimmune LGI1 antibody limbic encephalitis[J]. Epilepsy Behav, 2016, 56: 165.

[10] Bien CG, Vincent A, Barnett MH, et al. Immunopathology of autoantibody-associated encephalitides: clues for pathogenesis[J]. Brain, 2012, 135: 1622.

[11] Nosadini M, Mohammad SS, Ramanathan S, et al. Immune therapy in autoimmune encephalitis: a systematic review[J]. Expert Rev Neurother, 2015, 15: 1391.

[12] Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium Channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis[J]. Brain, 2004, 127: 701.

R512.3

D

1004-1648(2017)05-0398-02

430070广州军区武汉总医院神经内科

黎红华

2016-12-23

2017-01-13)