饮水型氟中毒对神经系统及学习记忆能力影响机理的研究

褚震芳 河套学院医学系 015000

王剑飞 巴彦淖尔市兽医事业管理局 015000

饮水型氟中毒对神经系统及学习记忆能力影响机理的研究

褚震芳 河套学院医学系 015000

王剑飞 巴彦淖尔市兽医事业管理局 015000

目的通过分析近年来有关饮水型氟中毒对神经系统及学习记忆能力影响机理的文献，总结和概括目前的研究进展，找出解决问题的最优办法。方法：归纳分析总结目前的文献，整理研究思路。结论：目前针对饮水型氟中毒对神经系统及学习记忆能力影响的研究主要集中在病理生理和解剖学等基础研究及抑制脑细胞内某些酶的活性研究上。时下对饮水型氟中毒的研究还处于基础理论层面，并没有高效的解决问题的办法。

饮水型氟中毒；神级系统损伤；学习记忆能力

我国含氟的地下水分布广泛，尤其是西北干旱地区，约有7000多万人在饮用含氟量超标的水，这导致了不同程度的氟中毒。氟是人体必需的微量元素之一，饮用水适宜的质量浓度为0.5～1mg/L，但是长期饮用质量浓度大于1mg/L的水时就会使氟在身体内聚集，引起氟斑牙病[1]，长期饮用氟质量浓度为3～6mg/L的水会引起氟骨病[2]。饮水型慢性氟中毒又称地氟病，它在地球上已有很长的历史[3]。考古发现，在10万年前的山西阳高县许家窑村就有氟斑牙；在4千年前的夏代，人的骨骼中有类似氟骨症的病变；魏晋时代嵇康著《养生论》中也写到“齿居晋而黄”。我国对地氟病的报道始于1930年，并从60年代开始做了大量的调查研究和防治工作，特别是在一部分高氟区，实施了改水降氟和改灶(炉)降氟的预防措施，而1991年又成立了全国卫生标准技术委员会地方病分会，开展了地方病卫生标准的制定，地氟病便被纳入其中。近年来，我国在地氟病基础研究、总摄氟量、氟与其他微量元素研究等方面都已取得进展，而在氟对神经和学习能力影响机理方面的研究也不断深入，并取得了一定的进展。

1 对神经系统损伤的试验研究

氟可以通过血脑屏障，如果长期摄入高氟，它就潴留在脑内，进而影响脑细胞正常的生理功能[3]。自开展氟致脑损伤研究以来，有关氟对神经损伤的报道很多。关于高氟怎样损伤神经系统及高氟的靶向是什么，我们从不同的角度进行了归纳。

（1）对酶和神经递质的影响。在研究慢性氟中毒鼠神经元与细胞凋亡相关基因过程中发现，慢性超量摄入氟可使神经细胞凋亡，而白细胞介素-1β转换酶(ICE)则可能参与了神经细胞凋亡过程，这也许与激活G蛋白或氧化应激有关。

神经递质与相关受体结合完成神经元间的突触联接，构成了脑内复杂的传递网络，可完成包括学习和记忆在内的复杂生理功能。而氨基酸类神经递质包括兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸，二者保持平衡，才能维持正常的学习记忆能力。兴奋性氨基酸主要包括Glu(谷氨酸)和Asp（天冬氨酸），抑制性氨基酸主要包括 Gly（甘氨酸）和 GABA（γ-氨基丁酸），其中 GABA是最主要的抑制性神经递质。通过试验发现，给孕鼠饮用高氟水会导致仔鼠的兴奋性神经递质Glu和Asp含量降低，抑制性神经递质GABA升高，从而引起神经元突触稳定性和可塑性失衡，导致LTP(长时程增强效应)的产生受到影响。

（2）造成海马区的病理损伤。动物试验表明，长期过量摄入氟会损伤中枢神经系统。学习记忆是脑的高级功能，海马的结构、功能与学习记忆密切相关，其在学习记忆等高级神经活动中起重要作用。氟的神经毒理研究表明，海马是氟中毒作用的靶位点之一，长期过量摄入氟会导致海马结构损伤，表现为学习记忆能力下降。因此，进一步探讨慢性氟中毒致脑损伤的作用机理对预防和治疗地氟病具有重要意义。

（3）过氧化作用。高浓度的氟会导致SH-SY5Y细胞的脂质过氧化作用和蛋白氧化作用增强，a7nAChR蛋白的表达受到抑制，研究表明，维生素E和谷胱甘肽等抗氧化剂能减弱氟的这种毒性作用。

（4）自由基损伤。上世纪80年代，我国学者王志成等首先提出了氟中毒与自由基相关的学说。该学说认为，正常情况下体内的氧化与抗氧化系统处于平衡状态，过量的氟进入体内后，干扰了这种平衡，使超氧化物歧化酶((SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等抗氧化酶的生物活性降低，使自由基在体内大量蓄积和脂质过氧化作用增强，其终产物丙二醛(MDA)则能交联蛋白质和磷质的氨基，从而使膜性结构的脆性增加。

近年来，研究者根据中枢神经系统内不饱和脂肪酸含量高、脑需氧量大、氧自由基产生多等特点，开展了以自由基损伤学说为理论依据的氟的中枢神经毒理研究。如氟中毒能使脑组织潜在性的氧化水平增高[12]、MDA含量上升、SOD活性显著下降[12]，这些结果提示，自由基损伤学说可能是氟中毒致学习记忆力损伤的机制之一。

2 对学习记忆能力损伤的试验研究

（1）开场实验(Open-field test)。 测试试验动物(大鼠/小鼠)的自发活动、探究行为及焦虑样行为等，尤其适用于评估抗抑郁药物的药效，以及动物对新异环境的行为反应。应用开场反应箱研究氟中毒小鼠的行为发现，高氟组小鼠的3min跑格数明显减少，其他指标也有一致性反应，且随着氟浓度的加大，作用更明显。结果提示，氟中毒对小鼠神经系统的兴奋性具有一定程度的影响。

（2）Y-迷宫分辨学习系统。Y-迷宫分辨学习系统可以检测小鼠学习记忆能力，经对不同浓度高氟组与对照组小鼠的研究发现，小鼠达到学会标准所需训练次数与氟浓度呈正相关。

（3）主动回避学习记忆能力测试。主动回避学习记忆能力的测试结果表明，饮水型慢性氟中毒大鼠的学习和记忆能力显著落后于对照组，饮水型慢性氟中毒的研究结果也表明，氟中毒对大鼠及子代的学习记忆力有显著的损伤作用。上述结果提示，长期过量高氟摄入能损伤动物的学习记忆等高级神经活动。

3 小结及讨论

（1）小结。综上所述，首先研究者从高氟作用于神经递质或受体，造成脑内神经细胞凋亡或功能减退；作用于大脑海马区，造成中枢神经系统损伤；抑制体内某些酶的活性，干扰脑细胞的正常生理功能；促使自由基在体内大量蓄积，破坏机体氧化与抗氧化系统平衡等几个方面入手，研究长期饮用高氟水对神经系统造成影响的机理与机制。其次研究者通过开场实验、Y-迷宫分辨学习系统、主动回避学习记忆能力测试等多个行为学指标和统计学证据，对长期饮用高氟水对学习记忆能力的影响进行研究。

（2）讨论。造成神经损伤的因素是否同样也会影响学习记忆能力，这两方面是否存在着同样的结果和同样的机理，目前这方面的研究报道的鲜少，可以从这里入手做进一步的研究。

[1]孙成峰.微波辐射致大鼠海马组织差异表达的microRNA与学习记忆关系的研究[D].安徽医科大学硕士学位论文，2013.

[2]谢春，杨小雪，吴宇，张华，韦艳.氟铝联合暴露对仔鼠学习记忆及氨基酸类神经递质的影响[J].环境卫生学杂志，2015，8(5):326-327.

[3]Chioca L R,Raupp I M,Da Cunha C,et al.Subchronic fluoride intake induces impairment in habituation and active avoidance tasks in rats[J].European Journal of Pharmacology,2008,579,(1-3):196-201.