复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎肝纤维化患者的临床分析

张昊+郝秀丽

[摘要] 目的 探讨复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎肝纤维化患者的疗效。 方法 方便选择2014年2月—2015年3月该院收治的慢性乙型肝炎肝纤维化患者64例。其中观察组32例采用复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗，对照组仅采用恩替卡韦治疗。比较两组患者治疗前后血清ALT、AST、透明质酸、粘连蛋白及Ⅲ型前胶原含量。结果 治疗后，观察组血清ALT[（42.4±14.6）U/L vs （55.8±17.7）U/L]、AST[（34.3±12.2）U/L vs （43.2±13.5）U/L]、透明质酸[（95.6±28.6）ng/mL vs （128.2±25.7）ng/mL]、粘连蛋白[（102.6±21.4）ng/mL vs （125.3±24.6）ng/mL]均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦可有效改善慢性乙型肝炎肝纤维化患者的肝功能，降低肝纤维化相关细胞因子水平。

[关键词] 慢性乙型肝炎；肝纤维化；鳖甲；恩替卡韦

[中图分类号] R512.62 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）01（a）-0119-03

[Abstract] Objective To observe the curative effect of Fufangbiejiaruanganpian United en entecavir in patients with hepatic fibrosis of chronic hepatitis B. Methods Convenient selection 64 cases of chronic hepatitis B with hepatic fibrosis were selected from February 2014 to March 2015 in our hospital. The observation group of 32 cases with compound Biejiaruangan tablets combined with entecavir treatment， the control group only treated with entecavir.Compared with the two groups of patients before and after the treatment of serum ALT， AST， hyaluronic acid， laminin and type III collagen content. Results After treatment， the observation group serum ALT[（42.4±14.6）U/L vs （55.8±17.7）U/L]， AST[（34.3±12.2）U/L vs （43.2±13.5）U/L]， hyaluronic acid[（95.6±28.6）ng/mL vs （128.2±25.7）ng/mL]， adhesion protein were lower than the control group[（102.6±21.4）ng/mL vs （125.3±24.6）ng/mL]， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Compound Biejiaruangan tablets combined with entecavir can effectively improve liver function in patients with chronic hepatitis B and hepatic fibrosis， decrease the levels of cytokines related to hepatic fibrosis.

[Key words] Chronic hepatitis B； Liver fibrosis； Biejia； Entecavir

慢性乙型肝炎是為肝硬化重要原发病之一。而慢性乙型肝炎逐渐转化为肝硬化的过程实质上就是肝纤维化。其发生和发展机制复杂，各转导通路均有参与[1]。肝纤维化病理表现为细胞外间质在肝内过度沉积。慢性乙型肝炎肝纤维化的基础治疗为抗病毒治疗。而针对抑制肝纤维化方面尚无特效药物。该研究方便选择2014年2月—2015年3月该院收治的慢性乙型肝炎肝纤维化患者64例，对其中32例患者在恩替卡韦的基础上加用复方鳖甲软肝片，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选择该院收治的慢性乙型肝炎肝纤维化患者64例。按照随机数字表法分为2组。纳入标准：乙肝病史6个月以上，HBsAg持续阳性6个月以上，肝功能Child-Pugh分级A级，HBV-DNA>1×104 copies/mL。排除标准：近6个月内有抗乙肝病毒治疗者；近2个月内有抗肝纤维化治疗者。其他如脂肪肝、药物肝等原发病引起的肝纤维化。肝硬化、肝癌、重症爆发性肝炎，人类免疫缺陷病毒阳性，其他器官功能衰竭、恶性肿瘤、精神失常无法配合治疗者。其中观察组32例，包括男18例，女14例，年龄26～73岁，平均年龄（38.8±9.4）岁，体质量指数（24.4±2.3）kg/m2，肝纤维化稳定期23例，活跃期9例。对照组32例，包括男20例，女12例，年龄28～76岁，平均年龄（41.2±9.8）岁，体质量指数（23.5±2.6）kg/m2，肝纤维化稳定期25例，活跃期7例。该研究经该院伦理委员会批准同意。所有患者纳入研究前均签署知情同意书。两组患者性别组成，年龄、体质量指数及肝纤维化分期比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组仅采用恩替卡韦治疗，观察组则在基础上加用鳖甲类药物复方鳖甲软肝片。用法和用量：恩替卡韦（0.5 mg，国药准字H20052237），0.5 mg/次，口服，1次/d；复方鳖甲软肝片（0.5 mg，国药准字Z19991011）2 mg/次，3次/d。共治疗52周。

1.3 观察指标

记录和比较两组患者治疗前后血清ALT、AST、透明质酸、粘连蛋白及Ⅲ型前胶原含量。血清ALT、AST采用美国全自动生化分析仪[国食药监械（进）字2010第2402510号]，型号AU5800，透明质酸、粘连蛋白及Ⅲ型前胶原采用化学发光法测定，透明质酸试剂盒[京药监械（准）字2009第2400638号]；粘连蛋白试剂盒[京药监械（准）字2009第2400635号]；Ⅲ型前胶原试剂盒[京药监械（准）字2009第2400637号]。

1.4 统计方法

所有资料均采用SPSS 8.3统计学软件处理。结果数据如符合正态分布则采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；如为非正态分布则采用四分位数表示，组间比较采用秩和检验，P<0.05为差异有统计意义。

2 結果

两组治疗前血清ALT、AST、透明质酸、粘连蛋白及Ⅲ型前胶原含量比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组血清ALT、AST、透明质酸、粘连蛋白均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组Ⅲ型前胶原比较则差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

3 讨论

目前，抗肝纤维化药物主要包括抗病毒药物、肝细胞保护药物、免疫抑制剂、抑制肝星状细胞活化增值及ECM合成药物和中药[2]。在慢性乙型肝炎肝纤维化的过程中，患者机体Th17细胞功能紊乱、Treg处于负向调控状态[3]。而抗病毒治疗作为慢性乙型肝炎的基础治疗，一方面可通过抑制病毒复制感染对肝细胞的损伤，另一方面还具有回复肝脏正常稳定的免疫应答效果，从而减缓肝纤维化进程。恩替卡韦是现阶段的一线抗病毒药物，该药物五年耐药性仅为1.2%，叶素素等人[4]研究发现替比夫定联合阿德福韦酯获得的病毒复制抑制效果与单用恩替卡韦差异不大。而对于慢性乙型肝炎患者停用恩替卡韦复发后，再次使用恩替卡韦治疗依旧能获得满意的抗病毒效果[5]。肝细胞保护药物、免疫抑制剂及抑制肝星状细胞活化增值及ECM合成药物需要先进的生产技术，药物成本高，且免疫抑制剂造成患者全身不良反应较多，故均不适合临床推广。复方鳖甲软肝片为中药制剂。而慢性乙型肝炎肝硬化（或称肝纤维化）属于中医“肝积”“积聚”“瘕积”等范畴[6-8]。 患者病程绵长，气耗血亏，故呈气虚血淤之证。而复方鳖甲软胶囊主要包括鳖甲、三七、赤芍、冬虫夏草等成分，化瘀散结、补气养血之功效。周立文等[9]设定了45例雄性SD大鼠模型，发现复方鳖甲软肝片可通过降低纤维化大鼠COX-2水平，延缓肝纤维化进程，改善肝功能。该研究结果显示观察组治疗后血清ALT（42.4±14.6）U/L、AST（34.3±12.2）U/L、透明质酸（95.6±28.6）ng/mL、粘连蛋白（102.6±21.4）ng/mL均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。与宫嫚等[10]报道的ALT（44.5±33.3）U/L、AST（36.1±19.9）U/L、透明质酸（104.7±86.8）ng/mL、粘连蛋白（116.5±62.4）ng/mL结果相近。此外，该研究中各组数据的标准差较小，数据更接近正态分布。

综上所述，复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦可有效改善慢性乙型肝炎肝纤维化患者的肝功能，降低肝纤维化相关细胞因子水平。此外，以鳖甲为主的中成药还包括鳖甲煎丸、鳖甲软坚胶囊等，这些药物的临床效果是否与复方鳖甲软肝片相近，值得进一步研究。

[参考文献]

[1] 夏海珊，陈少茹，钟月春，等.肝纤维化的发病机制和药物治疗现况[J].中国医药导报，2014，11（18）：162-165，168.

[2] 叶静， 刘清华， 王璐璐. 抗肝纤维化药物治疗的研究进展[J]. 山东医药， 2014，54（42）：101-103.

[3] 刘怀鄂，游晶，洪敏，等.辅助性 T 淋巴细胞17/调节性 T 淋巴细胞平衡在乙型肝炎病毒感染相关肝纤维化进展过程中的作用研究[J].中国全科医学，2016，19（18）：2126-2129.

[4] 叶素素，张新雷，徐伟.替比夫定、阿德福韦酯联用与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙肝肝硬化疗效对比观察[J].山东医药，2015，55（2）：65-67.

[5] 刘碧霞，张伦理，李小鹏，等.慢性乙型肝炎不规范停用恩替卡韦复发后再次恩替卡韦治疗的效果[J].广东医学，2015（8）：1263-1265.

[6] 徐礼通，杨平.鳖甲煎丸对慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的影响[J].中国中西医结合消化杂志，2014，22（1）：13-15.

[7] 严石春. 复方鳖甲软肝片联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效研究[J]. 中国卫生产业， 2013（3）：70.

[8] 熊芬霞，申保生. 中西医结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床观察[J]. 中外医疗， 2012，31（9）：14-15.

[9] 周立文，葛伟伟，张雅丽，等.复方鳖甲软肝方血清防治肝纤维化作用机制的实验研究[J].中国生化药物杂志，2015，35（1）：60-62，67.

[10] 宫嫚，辛绍杰，邹正升，等.复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎患者对血清肝纤维化指标的影响[J].实用肝脏病杂志，2015，18（6）：585-589.

（收稿日期：2016-10-11）