老年肝癌患者介入治疗后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4水平变化及近期疗效

覃慧敏 周晓琳 陈 鹏 谭宏祜

(三峡大学第一临床医学院(宜昌市中心人民医院)感染性疾病科，湖北 宜昌 443003)

老年肝癌患者介入治疗后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4水平变化及近期疗效

覃慧敏 周晓琳 陈 鹏 谭宏祜

(三峡大学第一临床医学院(宜昌市中心人民医院)感染性疾病科，湖北 宜昌 443003)

目的 探讨老年肝癌患者动脉化疗栓塞(TACE)血清人类免疫缺陷病毒(HIV)-1 Tat互动蛋白(TIP)(HTATIP)2/TIP 30、B7-H4水平变化及近期疗效。方法 接受TACE的100例肝癌患者为观察组，同期体检的100例健康人群作为对照组。结果 观察组治疗后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平明显低于治疗前，观察组治疗后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平明显高于对照组(P<0.05)。介入治疗3个月后，完全缓解28例(28%)，部分缓解45例(45%)，稳定5例(5%)，进展22例(22%)。TACE前，观察组血清HTATIP2/TIP30与IL-17呈负相关，B7-H4与IL-10也呈负相关；经1年随访后发现，HTATIP2/TIP30高水平组治疗后复发率明显低于低水平组(9/43，20.93% vs 23/57，40.35%；Log-rankχ2=6.036，P=0.014)，B7-H4高水平组复发率明显低于低水平组(8/48，16.67% vs 24/52，46.15%；Log-rankχ2=11.08，P<0.001)。结论 TACE后原发性肝癌患者HTATIP2/TIP30、B7-H4水平明显下降，治疗效果较好，对肝癌TACE术后短期内复发的危险性具有一定的预测作用。

原发性肝癌；介入治疗；甲胎蛋白

老年人群身体功能下降，免疫力降低，慢性乙型肝炎、肝硬化、饮用水污染都是造成老年人群原发性肝癌的重要的病因〔1〕。现如今对于肝癌的非外科手术治疗主要采用动脉化疗栓塞(TACE)，对于治疗疗效的监测主要以甲胎蛋白(AFP)检测为主，AFP阳性率60%～70%，肝癌患者出现临床症状前6～12个月才可检测其含量，临床诊断价值有限，存在一定的漏诊患者，且对肝癌患者治疗后转移复发的价值不高〔2〕。人类免疫缺陷病毒(HIV)-1 Tat互动蛋白(TIP)(HTATIP)2/TIP 30蛋白下调与乳腺癌、肝细胞癌、结肠癌复发、转移存在一定的相关性〔3〕，B7-H4在正常组织中表达呈极低，而在食管癌、卵巢癌水平上升明显〔4〕。本研究通过检测肝癌患者介入治疗前后血清中HTATIP2/TIP30和B7-H4水平，分析其与介入疗效的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象 2014年1月至2015年1月我院介入治疗的100例肝癌患者为观察组，同期体检的100例健康人群作为对照组，两组一般临床资料差异均不显著，见表1。观察组符合中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》〔5〕，介入治疗前未接受免疫治疗、化学治疗、放射治疗、中医治疗等，排除活动性肝病、转移性肝癌等。

1.2 方法 手术方法：观察组经肝动脉化疗栓塞方法，取仰卧位，常规消毒铺巾后，成功实施局部麻醉后，按Seldinger技术行

表1 两组一般临床资料比较

一侧股动脉穿刺插管，行肝动脉造影+TACE术。观察组治疗前和治疗后1个月抽取静脉血5 ml，离心后分离血清，置于-20℃冷冻保存。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)分别检测治疗前后血清中HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平，HTATIP2/TIP30、IL-10及IL-17试剂盒由上海盈公实业有限公司提供，sB7-H3 试剂盒由苏州大学生物技术研究所提供。

1.3 疗效评价 治疗3个月后进行疗效评价，完全缓解(CR)：所有肝癌病灶消失，并且无新病灶出现；部分缓解(PR)：所有肝癌病灶基线最长径总和减少≥30%；稳定(SD)：所有肝癌病灶基线最长径总和缩小但未达到PR，或增大但未达到进展(PD)；PD：较已记录到的最小肝癌病灶，最长径增大≥20%，或者出现一个或多个新病灶。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验及Pearson相关性检验。观察组治疗后1年复发率采用Kaplan-Meier曲线计算，生存率的比较采用Log-rank检验。

2 结 果

2.1 观察组TACE效果 3个月后，CR 28例(28%)，PR 45例(45%)，SD 5例(5%)，PD 22例(22%)，未出现严重并发症，仅有12例出现呕吐、低热等症状，经过对症处理，患者症状均可好转。

2.2 两组血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平比较 观察组治疗后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平明显低于治疗前(P<0.05)。观察组治疗后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 观察组血清HTATIP2/TIP30、B7-H4与相关炎症因子相关性 介入治疗前，观察组血清HTATIP2/TIP30与IL-17呈负相关，与IL-10无明显相关关系，而血清B7-H4与IL-10也呈负相关，与IL-17无相关性。TACE后，血清HTATIP2/TIP30、B7-H4与IL-10、IL-17之间不存在明显的线性相关关系。见图1。

2.4 观察组治疗后HTATIP2/TIP30、B7-H4水平与复发率之间的关系 以治疗后血清HTATIP2/TIP30中位数为界(6.21 ng/ml)将观察组分为HTATIP2/TIP30高水平组57例，低水平组43例，经1年随访后发现，HTATIP2/TIP30低水平组治疗后复发率明显高于高水平组(23/57，40.35% vs 9/43，20.93%；P=0.014)。以治疗后血清B7-H4中位数为界(41.76 μg/L)将观察组分为B7-H4高水平组48例，低水平组52例，经1年随访后发现，B7-H4高水平组复发率明显低于低水平组(8/48，16.67% vs 24/52，46.15%；P=0.001)。见图2。

表2 两组血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及 IL-17水平比较(n=100)

与治疗前相比：1)P<0.05；与对照组相比：2)P<0.05

图1 观察组血清HTATIP2/TIP30、B7-H4与相关炎症因子相关性

图2 观察组治疗后复发率Kaplan-Meier曲线

3 讨 论

乙肝的感染可以导致患者肝癌的发生，我国肝癌死亡率呈现逐年升高的趋势，5年生存率较低，大约5%。老年原发性肝癌发病比较隐匿，患者出现临床症状多半处于中晚期，常不适宜手术治疗，对于此类病人临床上主要采用TACE来抑制肿瘤细胞生长，具有良好的近期疗效〔6〕，老年原发性肝癌患者常见持续性肝区疼痛，随着病情发展，肝细胞表面癌结节发生破裂，可出现急腹症，若出血量较大，可直接威胁患者的生命健康。对于介入治疗的疗效观察现如今主要采用影像学和AFP水平监测进行评估，该两种方法均具有一定的局限性，影像学对发现微小的转移灶效果不佳，AFP阳性率在70%左右，但对于肝癌的转移和复发监测诊断价值不高。

近年来发现，HTATIP2/TIP30是一种在人体组织及肿瘤细胞中的广泛表达的抑癌基因，可与络氨酸及血管生成抑制剂结合，影响细胞正常的生命周期和凋亡机制〔7，8〕。B7-H4是B7免疫球蛋白超家族成员之一，可以通过共刺激信号途径抑制T细胞应答过程，负性传导信号，下调机体免疫反应强度，在抗肿瘤方面具有重要的作用〔9〕。

本研究说明肝癌患者经过介入治疗后血清中HTATIP2/TIP30出现显著升高，这可能与HTATIP2/TIP30蛋白下调有关。有研究表明，HTATIP2/TIP30与细胞内长链脂肪酸钵酶A连接酶(ACSL)4形成复合物，促进表皮生长因子受体(EGFR)自早期内涵体向溶酶体的分选，加速EGFR的降解，下游信号分子的活化时间延长，促进细胞增殖〔10〕。B7-H4水平的下降可能与T细胞的增殖功能受到抑制，免疫逃避，相关炎症因子合成分泌减少有关，有报道指出，B7-H4可以抑制细胞的生命周期，降低T细胞的数量和影响细胞免疫机制〔11〕。本文提示HTATIP2/TIP30、B7-H4与Th1/Th2细胞因子失衡存在一定的相关性，IL-17是一种促进肿瘤细胞生长及转移的新型炎症因子，对肿瘤预后转移和复发具有一定的预测作用〔12〕，IL-10具有免疫调节作用，参与机体肿瘤免疫逃避机制，抑制自身免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，是肿瘤患者的预后重要的影响因子〔13〕。本文提示HTATIP2/TIP30水平的下调与原发性肝癌的复发有关，而B7-H4水平升高提示患者治疗后近期疗效较好，术后复发率较低，对介入治疗术后的复发具有一定的临床价值，可预测肝癌TACE术后短期内复发、转移的危险性。

1 Lu J，Xia Y，Chen K，etal.Oncogenic role of the Notch pathway in primary liver cancer〔J〕.Oncol Lett，2016；12(1)：3-10.

2 王丹霞，全文婕，史晓欣，等.肝癌早期诊断标志物及其检测方法的研究进展〔J〕.肿瘤药学，2016；6(1)：15-20.

3 Kumtepe Y，Halici Z，Sengul O，etal.High serum HTATIP2/TIP30 level in serous ovarian cancer as prognostic or diagnostic marker〔J〕.Eur J Med Res，2013；18(1)：18.

4 郭立新，张丽丽.B7-H4和GLUT-1在卵巢上皮性肿瘤中的表达及意义〔J〕.中国妇幼保健，2016；31(1)：180-2.

5 杨秉辉.原发性肝癌的临床诊断与分期标准〔J〕.现代实用医学，2002；14(4)：213.

6 Anota A，Boulin M，Dabakuyo-Yonli S，etal.An explorative study to assess the association between health-related quality of life and the recommended phase Ⅱ dose in a phase Ⅰ trial：idarubicin-loaded beads for chemoembolisation of hepatocellular carcinoma〔J〕.BMJ Open，2016；6(6)：e010696.

7 Dong X，Deng Q，Nie X，etal.Downregulation of HTATIP2 expression is associated with promoter methylation and poor prognosis in glioma〔J〕.Exp Mol Pathol，2015；98(2)：192-9.

8 Dong W，Shen R，Cheng S.Reduction of TIP30 in esophageal squamous cell carcinoma cells involves promoter methylation and microRNA-10b〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2014；453(4)：772-7.

9 王 东，周 娟，张健清，等.Sb7-H4和Gp73在肝细胞肝癌患者血清中的表达及其临床意义〔J〕.中国热带医学，2015；15(6)：658-60.

10 Wang WQ，Liu L，Xu HX，etal.The combination of HTATIP2 expression and microvessel density predicts converse survival of hepatocellular carcinoma with or without sorafenib〔J〕.Oncotarget，2014；5(11)：3895-906.

11 刘爱红，陈小科.共信号分子B7-H4在人肺腺癌中的表达及临床意义〔J〕.临床肺科杂志，2015；20(10)：1791-3.

12 赵 华，李 慧，任秀宝.IL-17+Foxp3+T细胞的研究进展〔J〕.天津医药，2015；43(11)：1342-4.

13 郭力红，张 岁，刘英辉，等.原发性肝癌患者介入治疗前后血清肿瘤坏死因子-α及白介素-10水平〔J〕.中国老年学杂志，2012；32(19)：4147-8.

〔2015-02-11修回〕

(编辑 杜 娟)

宜昌市科技局立项课题(No.A15301-07)

覃慧敏(1970-)，女，硕士，主任医师，主要从事肝硬化、肝癌及其并发症研究。

R575.3

A

1005-9202(2017)04-0905-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.054