极低密度脂蛋白代谢因素与冠心病的相关性研究进展

王欢欢, 赵建中, 朱傲霜

(南京医科大学附属常州市第二人民医院, 江苏 常州, 213000)



综 述

极低密度脂蛋白代谢因素与冠心病的相关性研究进展

王欢欢, 赵建中, 朱傲霜

(南京医科大学附属常州市第二人民医院, 江苏 常州, 213000)

极低密度脂蛋白; 冠心病; 代谢; 相关性

目前冠心病已经成为威胁人类健康的主要杀手之一，本病的病因尚未完全明确。研究[1]表明，冠心病是由多种危险因素作用在不同环节所导致的疾病。危险因素主要有年龄、性别、血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病和糖耐量异常、肥胖、心血管家族史。目前，血脂异常被认为是最重要的危险因素，人类脂代谢是一个非常复杂的过程，其中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低，非高密度脂蛋白胆固醇[极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]水平升高视为冠心病的危险因素。本研究探讨影响极低密度脂蛋白合成及分泌的相关因素，现综述如下。

1 极低密度脂蛋白的一般特征

VLDL是血浆脂蛋白的一种，密度为0.95～1.006，上浮率( Sf )在20～400 nm，分子量为5×106～10×106。其中，甘油三酯(TG)约占53%，磷脂占18%, 胆固醇占7%, 胆固醇酯占12%。在没有乳糜微粒(CM)存在的血浆中(一般认为空腹12～14 h后)，能主要体现VLDL含量的是TG。VLDL的载脂蛋白(apo)含量约10%, 其中apOC占40%～50%, apOB-100占30%～40%, 10%～15%则为apOE。VLDL主要在肝脏合成，绝大部分脂类成分是肝脏合成的 TG。在肝脏以葡萄糖和脂肪酸为底物可合成内源性TG, 然后再以VLDL的形式从肝脏转移至外周。VLDL中TG含量可达到70%，因此，又称为富含TG脂蛋白。VLDL有许多亚组份，主要有大颗粒的VLDL1和小颗粒的VLDL2, VLDL1的Sf为60～400 nm, VLDL2的Sf则在20～60 nm波动，二者化学性质有差别, VLDL1中的TG和apOC-Ⅱ, apOC-Ⅲ等的浓度大于VLDL2，而apOB和apOE浓度与VLDL2相比明显降低, apOC-Ⅰ的含量比较无显著差异。apOC-Ⅱ是脂蛋白酯酶(LPL)不可缺少的激活物，在VLDL1中含量很高; apOC-Ⅲ可以抑制低密度脂蛋白(LDL)。虽然VLDL1与VLDL2 相比，含有更多的apOC-Ⅲ，但其apOC-Ⅱ、Ⅲ的比值明显高于VLDL2。所以，VLDL1颗粒比VLDL2更容易被LPL水解，其中大多数TG在循环过程中被直接清除，从而变为颗粒较小且密度较大(d为1.06)的小而密LDL; 在LPL和肝酯酶(HL)的催化作用下, VLDL2 颗粒丢去TG, 成为了颗粒较大且密度较小(d为1.03)的大而轻LDL, 位于他们之间称之为IDL。IDL部分被肝脏摄取代谢，剩下的经LPL和HL进一步水解，转变成主要含apOB和apOC、apOE的LDL。

众所周知，脂蛋白微粒(像VLDL、CM)的形成和分泌最初是在肝脏和肠道中进行的，脂质和蛋白质可以影响VLDL合成和分泌过程中的每一个环节。在内质网内，甘油三酯、胆固醇、磷脂与apOB-100逐步按顺序进行合成，在滑面内质网上进行甘油三酯和磷脂的合成，剩余的则是在粗面内质网上合成。apOB-100经翻译合成后被运输到内质网腔，在滑面内质网上，与磷脂、甘油三脂及胆固醇酯共同组成VLDL。除apOB-100之外，微粒体甘油三脂转运蛋白(MTP)、脂酰胆碱(PC)、胰岛素抵抗(IR)、瘦素(ob蛋白)等也参与了VLDL合成和分泌。

2 apOB-100

4 536个氨基酸组成了apOB-100，主要结构包括两性α螺旋的5个结构域和多处β片层[2]。apOB-100的内部有脂质结合的亲水区域及疏水区域，其中，低密度脂蛋白(LDL)的结合域在疏水区带，主要功能是参与VLDL的运输[3]。正是由于两性α螺旋、富含脯氨酸的疏水性短肽、可以酯化的半胱氨酸(Cys)残基的存在, apOB-100才能够紧紧的与单层极性脂结合，在LDL和VLDL分泌到清除的整个过程中, apOB-100可不与其他脂蛋白颗粒发生交换。

在肝脏VLDL合成和分泌的整个过程中，apOB-100都占有重要的地位[4]，它是不可或缺的载脂蛋白，同时还是VLDL和LDL的结构性蛋白。LDL约80%经受体途径清除，而介导LDL与相应受体结合的不能缺少的配体是apOB-100。研究[5]表明，β结构域在脂蛋白的折叠方面占有重要地位，而β片层有合成VLDL的作用。apOB-100通过内质网的速度和对蛋白酶体降解的敏感性均受到β片层区域的氨基酸序列的影响[6]。

载脂蛋白B基因的多态性经多方学者研究证实，与冠心病的发病有着非常重要的因果关系。其中，车艳苓等选择100例健康者和80例冠心病患者作对照，通过PCR等方法，检测了它们的载脂蛋白 B基因3’VNTP的多态性，结果表明2组的等位基因在分布频率这一方面呈现双峰型特点，而且在冠心病患者这组中，基因多态性主要表示为HVE32、HVE 34、HVE38。2组的主要差别体现在大等位基因的分布频率，这说明一个现象，即大等位基因跟apOB基因的表达发生了调换，导致血脂代谢发生紊乱。此研究说明了大等位基因在某种度上促进了冠心病的发生，但是大等位基因是不是一定能引起冠心病的发生，还需要进一步研究[7]。

3 微粒体甘油三脂转运蛋白(MTP)

肝细胞中的VLDL和小肠细胞的CM的合成和分泌过程需要MTP参与，是不可缺少的脂质转运蛋白。MTP含有大亚基和小亚基，小亚基的分子质量约为58 ku，由491个氨基酸组成，又称之为蛋白二硫化合物异构酶(PDI)[8]。PDI在内质网中有多种功能，其一就是二硫化合物异构酶活性能使新翻译合成的蛋白质中的一对半胱氨酸残基产生二硫键。另一个分子质量为97 ku的大亚基[9]。人类MTP的基因序列(DNA)长约55 kb，位于人染色体4q24，经18个外显子构成[10], 可编码894个氨基酸。由19个氨基酸组成的信号肽位于其氨基末端，不同的种属间有高度同源性[11]。MTP还包括了3个功能域和3个结构基因序列，功能域则是由脂质转送区域，在N和C折叠区间的膜上相关区域和可以结合apOB功能域组成; 而N端的β位点，中央的α螺旋和C端的脂质结合位点则组成了MTP的结构基因序列。

MTP的主要生理功能有: ① 加快细胞膜间甘油三酯、胆固醇和磷脂酰胆碱的运输; ②加快细胞和亚细胞膜的生物合成; ③ 在富含TG的脂蛋白VLDL和CM合成过程中起重要作用; ④ 可抑制含有apOB 的脂蛋白的组装与分泌。在apOB的合成过程中，MTP促进新合成的含apOB的脂蛋白和被MTP转移到内质网腔中的TG相结合，然后新合成的含apOB的脂蛋白被运输到细胞膜外[12]。MTP的浓度不仅可以影响apOB的生物合成，而且还能进一步影响VLDL的分泌过程[13]。有实验[14]表明，如果完全敲除小鼠的MTP，该小鼠在胚胎期便可死亡，原因是当MTP被特异性敲除后，可进一步导致VLDL中TG及血浆的apOB-100的显著减少[15]。Liao等[16]在C127(鼠乳房肿瘤细胞系)细胞的实验研究过程中发现，MTP浓度越高，血浆中apOB和VLDL的浓度会相应偏高。此外，内质网中脂滴的形成与稳定和MTP有着重要的关系[17]。在缺少脂肪的脂质囊泡内, MTP的生物合成会受到相应的影响。MTP活性受到抑制后，可导致内膜上甘油三酯的含量会大大降低。

无β-脂蛋白血症形成原因是: MTP大亚基功能丧失，脂蛋白不能经正常途径被组装和分泌，脂质的正常代谢无法进行，从而导致血浆内脂质降低、细胞体内堆积大量脂质[18]。VLDL-LDL的代谢途径可提供LDL-C、TG和apOB等，其水平受MTP-493多态性影响较多。研究[19]报道，在MTP启动子区有-400A/T、-164T/C和-493G/T等多种基本，其中-493 G/T 被认为与脂质代谢有重要关系。MTP增强子基因的多态性(主要是-493 G/T)可以影响血浆LDL和VLDL的含量，该表现型主要是影响VLDL的生物合成。MTP的基因突变是发生在编码序列后的第493bp处的G/T突变处(即MTP-493G/T), 该突变可对脂蛋白的空间构象产生影响，证实了MTP在LDL家族性高胆固醇血症的表现形式上扮演重要的角色。多项研究[20]表明, MTP-493基因多态性与冠心病的发生有着紧密的联系。通过WOSCOPS试验的安慰剂组可以的发现，随着MTP-493 T等位基因的增加，冠心病的发病率也相应增加，表现为基因剂量效应的依赖性。Stpierre J等[21]研究同样发现, MTP 493 G/T的基因多态性对冠心病有深远的影响。

4 磷脂酰胆碱(PC)

大量研究[22]表明，在VLDL的分泌过程中起，PC的生物合成扮演重要角色，即肝脏VLDL的分泌需要依靠PC的生物合成。肝PC合成有2种途径: 一条是5′-胞苷二磷酸-胆碱途径(COD-胆碱)，肝脏约70%的PC是依靠这种途径合成; 另一条是PE在磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶(PEMT)作用下转化为PC。啮齿动物的肝细胞研究[23]表明，这2种合成途径对VLDL的正常分泌都有着重要作用。

PC胆碱合成途径中的限速酶和调节酶是胞苷酰转移酶(CT), 在VLDL分泌过程中扮演重要作用。小鼠CT由2个编码基因组成, Pcyt1a编码CTα, Pcyt1b编码CTβ。实验[24]表明，对于VLDL的分泌，CTα的缺陷是不能被PE甲基化所替代。当小鼠的CTα基因被敲除时，若肝脏再次注射了携带CTα的腺病毒，肝PC含量和血浆VLDL水平可以恢复到正常，但是VLDL的额外分泌量不会增加[25]。

COD-胆碱合成途径的最终酶促反应是把COD上的磷酯酸胆碱转送到二酰甘油上，研究表明，二长链酰基合成酶3(ACSL3)可以形成酰基CoA, 催化酰基CoA的生成，从而促进二酰甘油的生物合成，得出ACSL3可能间接影响PC的生物合成这一结论。研究[26]表明, ACSL3的表达与apOB浓度呈正相关，若ACSL3呈现低表达, apOB分泌量则相应减少, FFA在细胞内大量积聚，但是，在培养液P放入PC脂质体, apOB的水平可恢复到正常状态，再一次证实ACSL3首先通过影响PC的合成，进而影响VLDL分泌。

5 胰岛素抵抗(IR)

在正常生理情况下，肝脏VLDC-C的分泌也受胰岛素水平的影响。通过抑制脂肪细胞分解，胰岛素降低循环中的FA, 肝脏获得的FA 量减少, VLDL-C合成的底物进而降低。其次，在肝细胞内，胰岛素与其受体结合后，使胰岛素受体的空间构象发生变化，从而使胰岛素受体底物酪氨酸残基磷酸化，PI3激酶 (PI3-K)被激活，诱导转录因子叉头转录因子(FoxO1)发生磷酸化，进一步加快胆固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)发生转录。故胰岛素可加速肝细胞内从头脂肪合成(DNL)，抑制微粒体转运蛋白(MTTP)的生物合成，从而使VLDL-C 底物减少[27]。除此之外，胰岛素还可直接诱导apOB 降解，从而减少VLDL-C的分泌[28]。

有大量临床及实验证据[29-33]表明，胰岛素抵抗与心血管意外的发生存在重要的联系。在普通人群中，胰岛素抵抗已成为心血管事件的独立危险因素，显著增加了心血管事件的发生率[29]。Kim等[30]研究发现，同时有2型糖尿病和没有2型糖尿病但有较严重的胰岛素抵抗比较，后者更加容易罹患冠心病。有研究[31]发现, 1型糖尿病患者在经过胰岛素强化治疗后，仍有约50%的人出现了肥胖或超重现象，胰岛素抵抗逐渐成为其慢性并发症之一，而心血管疾病仍是其首要的终点死亡事件。目前对于如何控制胰岛素抵抗、减少冠心病等的治疗方法已经广泛运用于临床，如严格控制饮食、减少体质量、体育锻炼、服用药物(如阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂及他汀类调脂药)等均已被证实可显著改善胰岛素抵抗[34]。在降糖药中发现，使用吡格列酮(胰岛素增敏剂组)的患者的冠状动脉粥样硬化斑块进展速度明显低于使用格列美脲组[35]。

胰岛素抵抗时，胰岛素因抑制脂肪细胞中TG分解的能力下降，循环中游离FA升高，肝脏FA灌注量得到增加[36]，最终使VLDL-C装配和分泌明显增加。因胰岛素抵抗，肝脏FA的氧化水平可升高[37]或保持不变[38]。大部分学者[39]认为，肝脏VLDL装配和分泌过程受MTTP的限制。胰岛素抵抗时可使FoxO1磷酸化能力下降, MTTP表达可以增多[40]。肝脏VLDL分泌增加的决定性因素目前被认为是MTTP的过量表达[41]。胰岛素抵抗时，虽然血液循环中胰岛素水平增高，但VLDL和CM的装配和分泌仍然较多，原因可能是在长期胰岛素的缓慢作用下，肝脏对胰岛素的敏感性下降、肝脏中FA含量增多，它们对apOB分泌的促进作用消除了胰岛素直接诱导apOB的降解作用[42]。因此可以相信胰岛素抵抗可能通过增加VLDL-C的分泌促进冠状动脉粥样硬化斑块进展是有依据的。

6 瘦素(leptin)

瘦素，也称ob蛋白，位于人7号染色体短臂32位点上，由167个氨基酸组成，是一种分泌型蛋白质，当去掉由21个氨基酸组成的N端亲水信号肽后形成了活性瘦素，与相应受体结合后发挥作用，如抑制食欲、减少热量摄入、增加热量消耗、抑制脂肪生物合成，可调节体内脂肪沉积、调节代谢过程、影响内分泌系统、参与造血和免疫功能的调节、促进生长及影响生殖系统等[43-44]。

有研究[45]报道，瘦素与冠心病有着紧密关系。Khafaji等[46]通过实验发现，小鼠瘦素水平越高，发生心肌梗死的概率越大。黄日忠[47]发现，发生急性ST段抬高型心肌梗死的患者，其血浆中瘦素含量较高。所以，可以通过监测血浆瘦素含量来评估是否发生了冠心病。吴薇薇等[48]在冠心病治疗前后进行瘦素水平测量，发现冠心病组患者经过正规治疗后瘦素水平大大下降。Ku等[49]报道，冠心病患者血浆瘦素水平高低与其冠状动脉病变程度呈正比。本研究显示，观察组(冠心病组)患者血清瘦素水平较对照人群(健康组)明显升高，说明冠心病患者可以同时存在高瘦素血症。目前，瘦素致冠心病的作用机制有以下7种: ① 促进血小板聚集; ② 诱导氧化应激; ③增加交感神经系统的兴奋性; ④ 调节炎症反应; ⑤ 促进新生血管的生成; ⑥ 促进内皮素的分泌; ⑦ 刺激血管平滑肌细胞迁移与增殖。

有小鼠模型表明，缺少瘦素基因的ob/ob小鼠和缺少瘦素受体的db/db小鼠，不管雌雄，缺少瘦素基因的小鼠体内TG和apOB的合成速度较野生型小鼠明显降低，但是在缺少瘦素受体的小鼠仅仅只有雄性体内有低合成速度的甘油三酯，可能的原因是其逐渐降解血浆和肝脏中原本存在的VLDL, 瘦素能使肝脏和血中VLDL的合成量降低[50]。但是，瘦素是否通过影响甘油三酯及apOB的合成从而对冠心病的发生机制产生影响，还需更多研究去证实。

除apOB-100、MTP、PC、IR、ob蛋白这些因素外，肝脏中VLDL的合成和分泌过程还受G蛋白、脂肪酸、非apOB的载脂蛋白、包浆脂滴蛋白因子和脂蛋白受体等的影响。通过对其影响因素的分析，可在临床上为冠心病的预防及治疗方面提供更好地解决思路。目前脂质的遗传基因研究为降低血浆血脂(VLDL、LDL、TC、TG)水平提供新的治疗策略，但仍需要进行大量的前期临床试验进一步明确疗效。

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2016-10-18

赵建中, E-mail: 1579896672@qq.com

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A

1672-2353(2017)11-227-05

10.7619/jcmp.201711084