促肾上腺皮质激素治疗婴儿痉挛症的现状

张延红，欧阳颖，2△

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院儿科，四川 成都 610072)

促肾上腺皮质激素治疗婴儿痉挛症的现状

张延红1，欧阳颖1，2△

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院儿科，四川 成都 610072)

婴儿痉挛症(Infantile spasms，IS)是一种年龄依赖性难治性癫痫，常合并严重的智力和运动发育落后，预后差，大部分会转化为其他难以控制的癫痫发作形式。对于IS的治疗，各国没有统一的标准治疗方案，其中促肾上腺皮质激素(ACTH)为一线用药之一。本文就ACTH在IS治疗中的应用现状做一综述。

婴儿痉挛症；促肾上腺皮质激素

婴儿痉挛症(Infantile spasms，IS)是一组年龄相关性难治性癫痫，发病率约为0.2‰～0.5‰[1]，占婴儿癫痫的13%～45.5%[2]，发病高峰年龄为4～6个月，亦有出生或4～5岁发病的报道。其主要发病特点是年龄依赖性、成簇的痉挛发作。该病独特的发作形式为点头、拥抱、屈曲痉挛等，并伴有精神、运动发育迟缓或倒退，脑电图(EEG)表现为高峰节律紊乱等。持续的痉挛和高峰节律紊乱对大脑发育和认知发展有不利影响，痉挛时间越长，神经发育越差。如果痉挛不能有效控制，认知预后会更差。早期及时、积极有效的治疗可以改善患儿预后。促肾上腺皮质激素(ACTH)为治疗IS的一线用药之一。本文就ACTH在IS治疗中的应用现状展开综述。

1 IS的治疗现状

对于IS的治疗，各国没有统一的标准方案，目前多以ACTH、氨己烯酸(VGB)、糖皮质激素为一线用药[3]，其中糖皮质激素以泼尼松或泼尼松龙为代表。VGB为欧洲国家的一线用药，多用于结节性硬化合并IS的患儿，但由于VGB不可逆的视野缺损副作用，其使用受到了限制。在美国，以ACTH作为一线用药。国内多以ACTH及糖皮质激素作为一线用药。由于天然ACTH市场供给限制，日本则把维生素B6、合成ACTH作为首选。虽然大多数IS患儿对抗癫痫药物(AEDs)存在抵抗，但在一线治疗无效或不能给予一线治疗时，仍可采用有效性相对较高的AEDs，如托吡酯(TPM)、丙戊酸钠(VPA)、唑尼沙胺(ZNS)、左乙拉西坦(LEV)等作为二线治疗。在药物难治性IS及不合并进行性神经系统变性疾病或代谢性疾病者则考虑手术治疗，方式多采用局部切除术、脑半球切除术或胼胝体切开术等。在上述药物治疗无效或不佳时也可尝试给予生酮饮食作为单独或添加辅助治疗的治疗方案[4]。

2 ACTH治疗IS的机制

ACTH治疗IS的机制目前尚未明确，可能的原因有：①通过负反馈调节直接和间接抑制可以诱导痉挛发作的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的分泌、释放；②刺激肾上腺皮质释放有抗惊厥作用的糖皮质激素、脱氧皮质酮、孕酮和雄性激素；③ACTH作为抑制性神经递质可直接和间接作用于GABA受体从而对抗惊厥；④刺激神经生长因子的合成，对中枢神经系统有直接治疗作用；⑤ACTH通过影响5-羟色胺、乳酸及丙酮酸的代谢途径发挥抗惊厥作用。

3 ACTH治疗IS的有效性

在Omar的研究中纳入了36例新诊断IS患儿，随机分为ACTH组与VGB组，两组痉挛完全控制率分别为75% 与68.7%[5]。在2016年Hodgeman的回顾性研究中，给予新诊断IS患儿ACTH治疗，4周后痉挛发作控制有效率为60%，所有的患儿EEG高峰节律紊乱均有改善[2]。相比Jones给予氨己烯酸治疗，4周后临床及EEG均缓解的患儿占30%[6]。

Jones在VGB作为初始治疗失败后，改用ACTH及泼尼松龙治疗，有效率分别为80%及20%(P= 0.03)[7]。Chellamuthu等采用大、小两种不同剂量泼尼松治疗IS，2周后痉挛发作控制有效率分别为51.6%与25%，临床及EEG均缓解的患儿占38.7%与21.9%[8]。对比前文Hodgeman的实验结果，ACTH有效率高于泼尼松。但是在最近Wanigasinghe的研究报道中，ACTH与泼尼松龙痉挛发作控制有效率分别为36.7%和58.3%(P= 0.03)；痉挛发作控制和EEG高峰节律紊乱同时缓解的有效率分别为18.4%和43.75%(P= 0.007)[9]。与以往实验结果不同，该项实验结果显示泼尼松龙疗效优于ACTH。在该报道发表前，Hancock在Cochrane发表的meta分析中显示ACTH在控制痉挛发作及EEG高峰节律紊乱方面均优于泼尼松[10]。因此明确结论仍需进一步的研究及评价。

在2016年Knupp等完成的一项前瞻性研究中，纳入对象为选择不同初始治疗方案的230名IS患儿，初始治疗方案分别为ACTH、VGB、糖皮质激素及其他非一线治疗(AEDs或生酮饮食)，随访3个月，其有效率分别为55%、36%、39%、9%，ACTH的有效率优于VGB组(P= 0.038)及糖皮质激素组(P= 0.06)，VGB组与糖皮质激素组的有效率没有差别[1]。

4 不同病因IS的疗效差别

2010年国际抗癫痫联盟(ILAE)采用了遗传、结构、代谢和不明原因等新的癫痫分类方法[11]。病因学诊断是必须的，因为不同的病因决定了不同的治疗方法及预后。

ACTH治疗不同原因的IS患儿疗效不同。不明原因的患儿较基因或结构性原因的患儿对ACTH的有效率更高[1，12]。ACTH可作为隐源性患儿的首选药；亦可作为症状性的首选药。在症状性IS组内，不同的病因有效率没有明显的差别[12]。对于症状性IS患儿，ACTH治疗IS并不会改善发育情况，其主要目的为控制痉挛及降低发展为其他癫痫类型的概率。

5 ACTH治疗IS推荐方案

ACTH有天然和人工合成两种制剂。美国采用天然制剂，欧洲及日本为合成ACTH。不同制剂疗效相似[3]。可能与药效持续时间更长有关，大剂量合成衍生物较小剂量天然制剂副作用更大。

虽然早在1958年Sorel等就提出ACTH治疗IS，但是目前关于ACTH对IS的治疗，全球尚没有理想、统一的方案。

美国食品药物管理局(FDA)推荐ACTH起始剂量为150 IU/(m2·d)，肌肉注射方式，每天分2次连续使用2周，然后在2周内逐渐减量至停药[13]。2016年在Hodgeman发表的文章中使用剂量与FDA推荐剂量类似，但每天注射1次。与每天2次相比，注射次数的减少可以减轻患儿痛苦[2]。英国婴儿痉挛症研究所推荐合成ACTH(替可克肽)起始剂量0.5 mg/d，肌肉注射，隔日1次，如果1周内痉挛没有得到控制，则加至0.75 mg/d，连续治疗2周，然后改用口服泼尼松龙维持[14]。国内推荐治疗方法为ACTH静脉滴注，25 IU/d，观察 2 周，若无效，则加量至 40 IU/d，再用 2 周；若有效，则维持原量再用 2 周。ACTH 总疗程为4周，后改为泼尼松治疗[15]。

ACTH不良反应多与剂量、疗程相关，因此剂量大小与疗程长短备受关注。2013年发表的关于评价ACTH高低剂量的Meta分析中，指出小剂量与大剂量效果相似，且副作用更小[10]。国内束晓梅等给予起始剂量为0.4 IU/(kg·d)，肌肉注射，连用2周；如痉挛发作控制，在2周内减量至停药，即第3周隔日1次，第4周2次，然后停药；如痉挛未控制，则加量至1 IU/(kg·d)，再肌肉注射2周(第3、4周)，第5周改为隔日1次，第6周2次，然后停药[12]。ACTH 不良反应发生率，小剂量组低于大剂量组(20%与93%)[12]。对于疗程长短(12周和4周)来说，有效率及副作用均无明显差别[16]。部分学者推荐短疗程、低剂量的方案可以作为IS的一线治疗[13，17]。

6 完成ACTH疗程的后续治疗

完成ACTH治疗的后续治疗，多采用泼尼松维持治疗。ILAE的Kivity等纳入发病年龄为3～9月龄的37例患儿，在停用替可克肽后，给予泼尼松10 mg/d，连续1月，在5月内逐渐减量，或者一直使用到1岁[18]。国内泼尼松使用方法：1.5～2 mg/(kg·d)，口服，2周后逐渐减量，总疗程为2个月[17]。Hayashi等推荐使用AEDs为后续治疗。ACTH治疗IS后，进行EEG监测可以早期给予AEDs干预或者联合使用，这样可能会预防痉挛复发。一般多选择有效率相对高的AEDs作为后续治疗，例如TPM、VPA、ZNS、LEV等[19]。

ACTH治疗IS，有很高的复发率30%～72%[20]。对于IS复发患儿可以给予第二轮的ACTH治疗，Okanishi报道了3例症状性病因的难治性IS患儿，均为给予低剂量、短疗程的合成ACTH治疗后复发患儿，作者进行第二轮治疗：起始剂量为0.01～0.015 mg/(kg·d)治疗2～3周，之后给予每周1次，持续7月至1年的治疗。采用以上治疗进行为期15月的随访，3例患儿痉挛得到控制，EEG高峰节律紊乱消失，发育亦有改善，但未出现明显的不良反应。所以对于IS复发患儿，每周或每隔1周低剂量、长时间的ACTH治疗可能是有效和安全的[20]。虽然报道例数较少，但使临床医生对于ACTH治疗后复发患儿有了新的认识。另外考虑到IS的高复发率及难治性，目前有学者采用ACTH联合左乙拉西坦、维生素B6、硫酸镁、硝基安定等抗癫痫药治疗IS，但文献质量级别较低，仍需大样本、随机对照研究和长期随访来探讨明确最佳的联合治疗方案。

7 ACTH的副作用

ACTH虽为一线用药，但其严重副作用亦需要重视。主要的不良反应：感染、高血压、电解质紊乱、脑萎缩、白内障、库欣综合征、可逆的肥厚性心肌病、短暂的运动障碍等[3，7]；偶有死亡患儿，常见原因是感染[16]。

8 ACTH的替代治疗

ACTH的临床应用限制很大原因与市场短缺、价格昂贵等因素有关，但目前市场上尚没有可以完全取代ACTH的药物。在一线药物中，由于VGB的不可逆副作用，大多数临床医生考虑使用糖皮质激素治疗。其中，泼尼松龙与ACTH相比，副作用更小(53%与80%)，价格更便宜($200与接近$70 000)[21]，但对于糖皮质激素是否能取代ACTH，如上文所述，目前尚有争议。所以，对于IS的治疗，选择药物较局限，目前仍多首选ACTH。

9 总结

婴儿痉挛症患儿，随着年龄的增长，痉挛发作会有减少，多于5岁时停止发作，但大部分会转化为其他难以控制的癫痫发作形式，如LGS、失神发作、强直发作等其他类型，如转化为其他形式发作的癫痫应采取相应的AEDs治疗。所以临床医生应该早期积极、正规的治疗，以减少痉挛发作、改善智力发育及改善预后。总体来讲，虽然ACTH、VGB、糖皮质激素为一线用药，但综合有效率、复发率、不良反应考虑，ACTH仍为治疗IS的首选用药。在国内对于不能给予ACTH或对其效果不理想的可选用泼尼松治疗。目前尚没有ACTH治疗IS的统一方案，需有更多大规模或随机对照试验研究，以帮助医生更合理地判定ACTH治疗IS的方案。

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The current situation of adrenocorticotropic hormone in the treatment of infantile spasms

ZHANG Yan-hong，OUYANG Ying

四川省卫生厅科研基金资助项目(编号：30305030157)

R748

B

1672-6170(2017)02-0123-03

2016-09-22；

2016-11-22)

△通讯作者