医院集中监测7 189例脑梗死患者使用碟脉灵苦碟子注射液的真实世界用药分析

廖星 张寅 谢雁鸣 1

[摘要]基于大樣本真实世界数据分析脑梗死患者使用碟脉灵苦碟子注射液的真实世界用药情况。采用主动监测方式，碟脉灵苦碟子注射液上市后临床安全性医院集中监测获得7 189例脑梗死患者使用碟脉灵的用药信息。从用药人群基本人口学特征、碟脉灵注射液用药及其联合用药分析等三大方面对该药的使用情况进行了具体的统计描述分析和关联规则分析，分析发现该研究所选取的脑梗死人群分布以中医医院为主，医院级别以三级居多，医院所在地域分布以华北地区为多；对于用药相关指标如单次滴速、配液放置时间、注射持续时间、注射室温均无说明书指导；另外发现有非静脉滴注、>14 d疗程用药、使用非指定溶媒以及>40 mL和<10 mL单次剂量等不符合说明书用药情况。而关联规则分析发现，排在靠前的几种药物除了依拉达奉注射液属于指南推荐用药外，其他几种药物的使用均缺乏现有证据支持。另外，同时使用碟脉灵+阿司匹林+前列地尔的情况最为多见，而非目前临床研究所推崇的“双抗”治疗。该研究通过大样本的数据分析，获得有关碟脉灵真实世界的用药情况，能够为临床医生和研究者提供基本的参考信息。但该研究并没有关注疗效评价，因此不能说明用药疗效相关内容。

[关键词]脑梗死； 医院集中监测； 碟脉灵苦碟子注射液； 联合用药； 真实世界

Analysis of Diemailing Kudiezi injection use in real world in 7 189 patients with cerebral infarction

LIAO Xing1， ZHANG Yin1， XIE Yanming1*， LIU Yan2， YI Danhui2， ZHANG Yili1， CHEN Feng3

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2 School of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China；

3 Tonghua Huaxia Pharmaceutical Co.， Ltd.， Tonghua 134100， China）

[Abstract]This is a study based on hospital intensive monitoring to explore medication use of Diemailing Kudiezi injection（one Chinese herbal medicine injection） in real word in the patients with cerebral infarction The active monitoring model was adopted and hospital intensive monitoring on safety of 7 189 cases of patients with cerebral infarction was conducted to obtain the drug use information of Diemailing injection The results were analyzed by using statistical description and association rule method The statistical description and association rule analysis were conducted based on patients′ basic demographic characteristics， use of Diemailing injection and combined use of drugs Sixtytwo percent（4 437/7 189） of the patients were from traditional Chinese medicine hospitals as compared with 39%（2 752/7 189） from western medicine hospitals； 84%（6 003/7 189） of the patients were from tertiary hospitals as compared with 16%（1 186/7 189） from secondclass hospitals The hospitals were mostly located in north China Drug related indicators such as a single dripping speed， stash time after allocating transfusion， duration of injection， and injecting room temperature were not noted in instruction manual It was also found that there were off label use in the practice， for instance， nonintravenous infusion， >14 d treatment course， use of nondesignated solvent， and a single dose>40 mL or<10 mL Analysis of association rules showed that only Edaravone among the most frequent combined drugs was listed in the current guideline in China， and the other three most frequent combined drugs deproteinized calf blood extractive injection， Cinepazide Maleate injection and Alprostadil injection were used with little evidence Diemailing+Aspirin+Alprostadil was the most common combined use in our study， but the recommended clopidogrel+Aspirin was not found in this study The drug use situation of Diemailing injection in the real world was obtained by data analysis on large size samples， providing basic reference information for clinicians and researchers However， efficacy was not concerned in this study， so efficacyrelated information could not be explained

[Key words]cerebral infarction； hospital intensive monitoring； Diemailing Kudiezi injection； combination； real world study

doi：10.4268/cjcmm20162324

脑梗死是目前临床中常见的高发病率、高致残率、高病死率的疾病。西医、中医在脑梗死的病因、发病机制、治疗等基础和临床研究中开展了广泛研究，并取得了一定成果[13]。目前，西医对脑梗死的治疗方案主要有溶栓治疗、抗血小板治疗、抗凝治疗、降纤治疗、扩容治疗、扩血管治疗和神经保护治疗等[4]。中医治疗脑梗死，主要基于辨证论治[5]采用中药治疗[6]和针灸治疗[7]，而中药注射剂尤其多见[89]。目前已有大量研究表明，中西医结合治疗有着独特的优势，优于传统的纯中药治疗和单纯西药治疗[10]，因此，目前国内临床实践中，中西医结合疗法已经在脑梗死的治疗中广泛运用，并取得了一定效果[11]。碟脉灵苦碟子注射液是一种用于静脉滴注的单味草药提取注射液，现为国内乙类医保药物，主要用于治疗冠心病、心绞痛、脑梗死、瘀血闭阻的胸痹。研究[12]显示，该药能降低急性脑梗死患者血清炎症因子（hsCRP，IL18） 的含量，提高临床治疗效果，显著改善患者的生活质量。临床上，苦碟子注射液在用于治疗脑梗死时多和其他药物联合使用[1314]。前期，本研究团队基于大样本的医院信息系统（hospital information system，HIS），对3 468例患脑梗死人群的联合用药情况进行了回顾性分析，发现该药在临床应用时，在同一个病人身上有可能多和扩血管药物如硝酸异山梨酯、硝酸甘油、桂哌齐特，抗血小板类药物如阿司匹林、氢氯吡格雷联合使用[15]；另外一项分析发现[16]：在常规治疗的基础上联合应用苦碟子注射液比加用其他注射剂能够更好的起到治疗脑梗死的作用，在统计学上有差异。但是，由于前期研究主要基于临床医生对患者出院状态的主观判断，不能全面的反应患者的临床实际，且研究为回顾性探索分析，因果推断方面论证力度较弱，因此有待进一步前瞻性大样本的研究佐证。为此，本文就本团队刚结束的一项为期3年多的大样本前瞻性医院集中监测研究，针对碟脉灵苦碟子注射液治疗脑梗死的联合用药真实情况进行分析。为当前该药治疗脑梗死的临床实际应用情况，进行一个较新、较全的总结分析，为临床医生在实践中提供用药指导。

1材料

研究类型：药物警戒范围中的主动监测研究，即碟脉灵苦碟子注射液上市后临床安全性医院集中监测。

监测起止时间：2012年10月1日监测第1例病例，到2015年6月30日监测至第30 233例病例，并于2015年8月1日结束监测。

地点和范围：全国10个省市，25家医院加入了“碟脉灵苦碟子注射液上市后临床安全性医院集中监测”，其中西医院14家，中医院11家；三级（或甲等）医院17家，二级（或甲等）医院8家。

监测目的：掌握碟脉灵苦碟子注射液临床用药情况。

监测的具体指标如下：①入组时患者基本人口学资料，既往史、个人史、家族史；②使用碟脉灵注射液的用药时间、剂量、用药速度、配伍用药、用药途径、配制药物时间等；③患者使用碟脉靈注射液期间的合并用药等。

中西医诊断分类、药品分类及其编码：西医疾病诊断编码参考ICD10；中医诊断及证候编码参考《中华人民共和国国家标准——中医病证分类与代码》（1995版）；西药编码采用ATC系统。药品分类和标准化参考2015年版《中国药典》、2009年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。

统计分析：应用SAS92统计软件进行基于频数与率的描述性分析。正态分布计量资料的描述基于均数、标准差、最小值、最大值，偏态分布计量资料的描述基于中位数、上四分位数和下四分位数、最小值、最大值。分类资料的描述基于频数及百分比。所有的统计检验均采用双侧检验，P<005被认为所检验的差别有统计学意义。应用SPSS Clementine120进行关联规则分析；应用R软件进行影响因素分析。本文中，采用Apriori算法做关联规则分析。Apriori算法是指在数据集中找出同时出现概率符合预定义支持度频繁项集，而后从以上频繁项集中找出符合预定义置信度的关联规则。

2结果

本研究共监测了25家医院，完成监测病例30 233例，其中7 189例为脑梗死患者。

21患者就诊医院和地域

为了更好地了解此次监测研究中患者就诊医院和地域的分布情况，本研究做了描述统计分析，患者基本信息分析见表1，2；脑梗死人群碟脉灵注射液用药信息见表3。从表1可知，所监测的脑梗死人群分布以中医医院为主，占比6172%，医院级别以三级居多，占比8350%，医院所在地域分布以华北地区多，占比4770%。

患者性别，男性多于女性；年龄以46岁以上患者最多，占比9556%。另外，年龄均值为6914岁，中位数为70岁。中医诊断中以缺血性中风排列最前；中医证型前3位分布为气虚血瘀证、痰瘀滞络证、瘀血阻滞证，另外还有气阴两虚证、风痰阻络证、阴虚风动证等76种频数在3以上的不同证型，以及112种证型频数在3以下的证型。

脑梗死人群中碟脉灵的用药情况，单次剂量平均量为3761 mL，中位数为40 mL，单次滴速平均为5113滴，中位数为50滴；配液放置时间平均为1922 min，中位数为10 min；溶媒用量平均为22324 mL，中位数为250 mL；用药天数平均为938 d，中位数为9 d；注射持续时间平均为8962 min，中位数为90 min；注射室温2196 ℃，平均为2300 ℃。

全部7 189例脑梗死人群除1例外，均为静脉滴注。从表3可知，3～14 d的用药疗程为常见，占比7689%；用药节气排在前4位的为：霜降、春分、立冬、清明；单次用药剂量主要常见分布区段为31～40 mL，占比7262%；注射持续时间以31 min～2 h多见，占比923%；溶媒类型以09%氯化钠多见，占比8089%。

22脑梗死人群联合用药信息分析

2214种联合用药情况分析对于联合用药的分析，本研究结合注射剂在临床应用的特色，主要集中分析4种联合用药的分析：注射前、注射中、注射后以及配制使用。本研究在填写监测表时，要求填写注射前/后是否连续使用其他注射剂；注射本药物期间是否同时使用其他注射剂（2种或2种以上药物不同通路同时静点）；注射期间是否配制使用其他药物。因此以下分析是基于这4种情况的结果。

6080%的脑梗死人群在使用碟脉灵之前连续使用其他注射剂，且以西药注射剂为主，占比756%；常用西药为脑血管病用药和脑功能改善药，中药则为祛瘀剂；从西药药理作用来看主要以神经细胞活化剂及营养药物、血管扩张药、钙离子通道阻滞多见；而药物则以小牛血去蛋白提取物、马来酸桂哌齐特注射液、长春西汀注射液、依达拉奉注射液、舒血宁注射液多见，见表4。

5464%的脑梗死人群在使用碟脉灵之后连续使用其他注射剂，且以西药注射剂为主，占比4359%；常用西药为脑血管病用药和脑功能改善药，中药则为祛瘀剂；从西药药理作用来看主要以神经细胞活化剂及营养药物、钙离子通道阻滞、抗血小板聚集药物多见；而药物则以马来酸桂哌齐特注射液、小牛血去蛋白提取物、依达拉奉注射液、长春西汀注射液、前列地尔、奥扎格雷多见，见表5。

1%的脑梗死人群在使用碟脉灵期间使用了其他注射剂，且以西药注射剂为主；常用西药为脑血管病用药和抗心绞痛药；从西药药理作用来看主要以钙离子通道阻滞、血管扩张药多见；而药物则以马来酸桂哌齐特注射液、奥扎格雷单硝酸异山梨酯排在前列，见表6。

296%的脑梗死人群在使用碟脉灵期间配制使用了其他注射剂，且以西药注射剂为主；常用西药为降糖药；从西药药理作用来看主要以影响血糖的药物多见；而药物则以胰岛素排在前列，见表7。

222所有联合用药种类以及合并疾病情况总分析基于上述4种合并用药情况，以及患者合并病，本研究按照合并的不同种类进行了描述，见表8。同一个使用碟脉灵的脑梗死患者，其合并病的种数可以从1种到8种，其中以3～5种为多；而合并用药来看，可以从合并1种药物到10种药物，其中以

合并1，2，5种药物为多。

223联合用药关联规则分析将所有使用碟脉灵脑梗死患者的所有合并用药情况进行合并后分析，排在前列的药物见表9。

使用碟脉灵脑梗死患者的所有合并用药中以小牛血去蛋白提取物注射液、马来酸桂哌齐特注射液、前列地尔注射液和依达拉奉注射液排在前列；而从合并用药药理来看排在前列的以神经细胞活化剂及营养药物、血管扩张药、钙离子通道阻滞、血小板聚集抑制药为多见。

使用碟脉灵的脑梗死患者合并2种药物的情况是：前10位的提升度均>1，关联规则为强，其中以阿司匹林、中药汤剂和碟脉灵苦碟子的联合使用最为常见，见表10。

使用碟脉灵的脑梗死患者合并3种药物的情况是：前10位的提升度均>1，关联规则为强，其中以阿司匹林、前列地尔、中药汤剂和碟脉灵苦碟子的联合使用最为常见，见表11。

由于纳入分析的患者都使用了碟脉灵，所以置信度为100%；调整支持度，以获得较为清晰的合并用药模式，合并用药联合使用频率11%以上的用

粗线表示，联合使用频率08%～11%的用细线表示，联合使用频率08%以下的用虚线表示。碟脉灵注射液的合并用药情况见图1。由于所有患者都使用了碟脉灵注射液，因此，图1中的节点不包括碟脉灵注射液；节点与节点之间的连线越粗，表示2种药品间的关联程度越强。从图1可知，在使用碟脉灵的同时，前列地尔、阿司匹林的联合用药使用较常见。而合并用药药理作用的分析见图2，联合使用频率18%以上的用粗线表示，联合使用频率09%～18%的用细线表示，联合使用频率09%以下的用虚线表示。从图2可知，在使用碟脉灵的同时，β受体阻滞剂、血小板聚集抑制药类药联合使用较常见。

3讨论

本研究基于30 233例碟脉灵苦碟子注射液使用患者医院集中监测患有脑梗死的人群进行了用药分析。在中国普遍存在着中西医结合诊治各种疾病的特殊国情。中西医结合治疗是指同时使用中医和西医的治疗方法，取长补短，达到更好的疗效。中西医结合药物治疗是中西医结合治疗中最常见的一种治疗方法，指的是在使用西药的基础上，根据患者的具体情况，再使用中药治疗[17]。目前，已有大量研究表明，中西医结合药物治疗脑梗死的疗效既优于单纯西药组，也优于单纯中药组[1820]。以下将基于上述结果进行详细讨论。

31用药人群基本人口学特征分析结果

本研究所选取的脑梗死人群分布以中医医院为主，医院级别以三级居多，医院所在地域分布以华北地区多。说明虽然本研究整体样本量较大，且所涉及医院也多，但具体到亚人群，也存在不均衡分布。患者性别，男性多于女性；年龄以46岁以上患者最多，占比9556%。这与国内一项平均随访92年的2 589例的前瞻性队列研究结果较为相符[21]：年龄每升高1岁，腦卒中发病风险将上升8%，女性发生脑卒中的风险显著低于男性，仅为男性的50%。中医诊断中以缺血性中风排列最前；中医证型前3位分布为：气虚血瘀证、痰瘀滞络证、瘀血阻滞证。一项来自成都地区1 341 例缺血性脑卒中急性期患者的横断面调研发现[22]：中医症状与体征频数分布最高的是痰证，而另外来自广东739例[23]及488例通辽市（内蒙古）[24]开展的急性缺血性中风患者辨证分型研究均提示中风急性期患者辨证分型以风火上扰、血瘀气虚证候更为突出。而本研究人群主要分布于华北，以气虚、痰、瘀等为常见证候要素。说明不同地区人群的发病证候特征因地域特色有所不同，但虚、痰、瘀为中风病共性特征。气候变化与心脑血管疾病的发生、发展和恶化有着密切的联系，这与中医学的天人相应观点契合。本研究发现二十四节气均有脑梗死患者入院，但从入院节气分布情况发现患者多在冬季和冬春交替时节、秋冬交替时节多见。提示天气寒冷和气温变化无常的时节，患者年龄大，身体机能减退，合并疾病较多，身体适应能力差，抵抗力弱，更容易发病或加重，与前人研究报告结果相符[2526]。

32脑梗死人群碟脉灵注射液用药信息结果

中药注射剂是在中医药基本理论的指导下，结合现代研究技术制作出的新型药物，在脑梗死的治疗中发挥了积极作用。苦碟子注射液为抱茎苦荬菜Ixeris sonchifolia（Bge）Hance提取的灭菌水溶液，主要含酚酸、黄酮、核苷、倍半萜内酯、三萜等化合物[27]。药理研究证明，苦碟子注射液有降低心肌代谢、影响心肌酶谱活力[28]、改善脑血液生化指标[29]等作用。临床应用中，主要用于治疗冠心病、脑梗死。本研究对于脑梗死人群碟脉灵用药信息分析发现其单次用药剂量、用药平均天数、溶媒类型和用量均有说明书可对照，其他相关指标如单次滴速、配液放置时间、注射持续时间、注射室温均无说明书记载，有待以后药企在这方面完善说明书内容，以规范临床用药。另外，分析发现有非静脉滴注1例，以及>14 d疗程用药，非指定溶媒>40 mL，<10 mL单次剂量的不符合说明书用药。

33碟脉灵注射液使用者中脑梗死人群联合用药分析结果

《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》指出[4]，近年来西医对脑梗死的治疗热点为改善脑血循环的多种措施（如溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等方法）及神经保护的多种药物，该指南中仅对针刺有推荐，而中成药和其他中医疗法并未推荐。而与之矛盾的现实是，在临床实践中中医院和西医院存在大量联合使用中西药结合治疗脑梗死的情况，正如本研究所发现。7 189例脑梗死患者在使用碟脉灵后，无论合并病还是合并用药均有多种情况。这可能与脑梗死患者大多为中老年患者有关，因为真实世界中这部分患者身患多种疾病，导致治疗过程的不确定性和用药的复杂性。对于4种联合用药形式（注射前用、注射中、注射后以及配制使用）的分析发现：使用碟脉灵的患者还主要使用了西药注射剂，而配制使用以及使用碟脉灵期间使用尤其突出。这2种用药情况较为特殊，但从合并用药特点来看主要为脑血管病用药、抗心绞痛药、降糖药为主，可以推测这类病人可能患有较为危重的心血管疾病和糖尿病，为此多药同时段一并使用。而注射前和注射后的合并用药，除了西药注射剂外，还有中药祛瘀剂，这可能与患者患有多种慢性疾病，长期稳定用药习惯有关。

而关联规则的分析发现排在前列的几种药物除了依达拉奉注射液属国内2014指南所推荐用药外[4]，其他几种药物的使用均值得商榷。二联分析中的小牛血去蛋白提取物注射液，通过查阅文献，发现国内有少数研究者用该药联合其他药物治疗脑梗死患者[3031]，但其使用依据和证据均缺乏出处。马来酸桂哌齐特注射液（血管扩张药）、前列地尔注射液（改善心脑血管微循环障碍）为心脑血管用药物，为国内临床医生所多用药物，查阅Pubmed，并无证据支持用于心脑血管的高级别临床研究证据，可以推测上述3种药物多为临床医生的经验用药。

三联用药分析来看，出现了阿司匹林，该药为2014年指南的推荐抗血小板药。从关联规则图的分析看，在使用碟脉灵的同时，阿司匹林和前列地尔同时使用的情况最为多见，而非目前临床研究所推崇的“双抗（阿司匹林+氯吡格雷）”药用[32]。另外，本研究与一项2015年发表的中西医结合治疗脑梗死的用药规律研究[33]对比分析也大有不同，该研究基于文献发现，西药用药用量最高的为阿司匹林，其次为胞二磷胆碱等，而对西药的用药情况进行关联分析，发现频繁药对胞二磷胆碱阿司匹林，辅酶A和三磷酸腺苷二钠具有较强的相关性。

34本研究优缺点分析

与既往研究相比，本研究有以下优点：①研究数据库来自前瞻性的队列设计，研究人群样本量大；②研究过程没有人为干预，联合用药分析能够较大程度反映真实世界的中西医联合用药情况；③借鉴大数据分析特点之一，即追求事物之间关联关系和分布规律，本研究重点进行了描述性分析和关联规则分析，发掘了部分有用信息，能够为临床用药提供相关指导。此外，本文也有不足之处： ①未对干预措施和疾病结局做疗效关联分析，因此无法获知联合用药具体疗效评价信息；②虽然样本量和观察患者来自多家医院，但仍然有选择性偏倚，因此研究结果缺乏代表性。

4结论

本研究对于碟脉灵注射液治疗脑梗死时人群的用药实际情况和其合并用药进行了不同层面的分析，为临床医生使用该药提供了参考信息。对于临床实际用药需基于循证证据和临床实践指南，而非单一经验用药。

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[责任编辑曹阳阳]