原发性进行性冻结步态的临床及磁共振研究

李蒙燕 胡 蓉 余健敏

广州市第一人民医院神经科 广州 510180

·论著·

原发性进行性冻结步态的临床及磁共振研究

李蒙燕 胡 蓉 余健敏

广州市第一人民医院神经科 广州 510180

目的 探讨原发性进行性冻结步态(primary progressive freezing gait，PPFG)的临床、诊断及MRI特点。方法 对已随访2～4 a的6例疑诊PPFG老年患者的临床资料进行分析总结。结果 6例患者年龄(78±1.2)岁，均以反复发作的下肢冻结步态为突出症状，症状逐年加重，病程中均伴有程度较轻的非运动症状，如焦虑、抑郁、大汗、便秘、尿频、白天嗜睡，认知功能无影响；头部MRI表现基本一致，提示不同程度的“脑室旁白质脱髓鞘改变、脑萎缩”；治疗困难，大剂量的复方左旋多巴药物治疗效果欠佳，减量并加用司来吉兰、DA受体激动剂、金刚烷胺或屈昔多巴不同组合联合治疗，显示部分有效。结论 6例患者的临床表现基本符合PPFG的诊断标准，但均伴有轻微的非运动症状，与既往文献报道不符，头部MRI改变一致，为该病病因的研究可能起提示作用，但最终诊断需要长期的随访观察或病理检查。

冻结步态；磁共振；非运动症状

原发性进行性冻结步态(primary progressive freezing gait，PPFG)目前国内报道较少，临床认识不足，容易误诊。现将近年在我院神经科住院及运动障碍门诊收集6例患者的临床资料报告如下。

1 临床资料

我科2010-12—2016-01接诊6例患者，男4例，女2例；年龄76～85(78±1.2)岁；病程2.5～8 a；随访时间2～4 a。

所有患者给予详细的神经系统体格检查，包括智能、语言、眼球活动、四肢肌力、肌张力、反射、小脑系统、自主神经功能及UPDRS Ⅱ、Ⅲ运动部分评分，采用简易精神状态检查(Mini-mental state examina-tion，MMSE)量表检测认知功能，汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)和抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)检查心理状态。6例患者均接受头颅MRA+SWI检查。6例患者的一般情况、临床表现及治疗见表1。

2 结果

2．1 步态冻结 6例患者起初冻结步态均在起步时出现，转弯时明显。每次步态受阻持续数秒至3 min后恢复正常，受阻时间与病程、精神状态、环境有关，当眼前出现障碍物，接近行走方向的目标、通过狭窄空间、横过街道或分散注意力时出现冻结步态。病例3、4患者当身处医院环境，会出现戏剧般的改变，冻结现象会明显减轻。在整个病程中，6例患者上肢的灵活性正常，从椅子和床上站起无困难，在坐位和仰卧位时，下肢可模仿正常步态、骑自行车及连续跺脚等动作。

2．2 发作频率 在发病初期，患者出现冻结步态频率较低，数天内偶尔出现1次，而且时轻时重，随着病情发展，冻结步态逐渐频繁，每天均有发生，冻结更加严重，持续时间延长。

2．3 其他锥体外系症状和体征 除病例4患者发病2.5 a，开步后步态基本正常，其余患者均发病3 a以上，行走时躯干向前弯曲，上臂摆动差，病例1及病例3、5已出现反复向前跌倒，最终不同程度的轮椅代步。病例2患者以左手轻微静止性震颤发病，长达8 a未见变化，后出现冻结步态，震颤的严重程度远低于后者。其余患者无明显的震颤和动作迟缓，无上视麻痹，全部患者面部表情自如，躯干及四肢肌张力基本正常或轻微升高，四肢的快速连续动作正常，无锥体束征。

表1 6例患者的病史、随访时间、主要症状及治疗

2．4 其他伴随症状 3例患者合并焦虑，3例抑郁，2例白天嗜睡，2例尿频，1例便秘，1例出汗异常。全部患者认知功能均正常，MMSE平均27分，未出现视幻觉、位置性低血压、嗅觉味觉减退等症状，均无快动眼睡眠行为异常症状。

2．5 头部MRA检查 6例患者均做头部MRA检查，所有患者截取在1.5T MRI横轴面T2WI及血管成像。见图1。

2．6 治疗 6例患者在病程中均给予过高剂量的复方左旋多巴治疗(左旋多巴+多巴丝肼最大750 mg)无效，之后根据病情减少复方左旋多巴用量，添加普拉克索、司来吉兰、金刚烷胺不同组合治疗，效果均不太理想，但病例3加用屈昔多巴0.1 g治疗，tid，冻结现象有所改善，患者由原来完全无法行走改变到大部分时间能勉强开步，FOGQ评分(freezing of gait questionnaire)由原来的24分降至18分。

3 讨论

冻结步态是一种非特异性症状，多见于中晚期帕金森病，亦见于血管性帕金森综合征、帕金森叠加综合征、脑积水和某些脑微血管缺血病变。但部分患者仅表现为步态的冻结，且伴随疾病的进展，无其他锥体外系、锥体系、小脑、自主神经功能损害的临床表现，或仅伴轻微的其他神经系统异常表现。一些临床学家把这种现象看作是一个独立的临床实体[1]。目前国际上虽报道较多，但对于这种临床现象在临床和病理方面无明确统一的定义，曾有14个名称之多，多数作者认为用原发性进行性冻结步态的名称描述这种临床现象较恰当[1-2]。

文献[1]描述该病多发于老年患者，冻结步态在突然启动步伐、改变运动方式、转移注意力、通过狭窄空间、眼前出现障碍物、转弯或接近目标时出现，每次冻结持续数秒钟至数分钟不等，可反复发生，一旦打破冻结，患者可正常或接近正常行走，步基无改变。患者头面部、上肢活动正常，上下楼梯步态正常，坐卧位时四肢活动与常人无异，可以自由翻身、坐起、站立、进食，言语及表情自如。患者行走时由于步态不稳，希望身体保持平衡，躯干往往前倾，双上肢联带动作可以消失，呈外展状，站立位可有运动迟缓，部分患者可伴运动性或姿势性震颤，偶伴言语或轻度书写方面的异常，病情呈进行性发展，在发病3 a后逐步出现姿势不稳和跌倒，最终处于轮椅状态。病程中不伴皮质、锥体系统、小脑、脑干、自主神经受累的症状和体征，神经系统体格检查除冻结步态外无其他明确的阳性体征。本组6例患者运动症状基本符合该病的特点，除病例2以左上肢静止性震颤起病外，其余均以步态缓慢冻结起病为主诉，但病例2在长达8 a的病程中，左上肢的震颤未见明显加重。既往病例报道[3]多注重PPFG患者运动症状的描述，对非运动症状方面较少描述或认为本病不应伴随自主神经功能缺损的症状和体征。但本组患者中发现病例1、3、4、6伴不同程度抑郁和焦虑障碍；病例2、3白天嗜睡；病例2、5尿频，夜尿增多，病例3便秘及出汗异常。所有患者认知功能正常，否认有精神症状、嗅觉味觉的减退及快动眼睡眠行为异常。由于本病影响患者的行走功能，生活自理能力下降，且症状带有一定的戏剧色彩，容易导致家人的误解，患者与家人的亲密关系受影响，这可能亦是患者出现情绪障碍的原因之一，但其他非运动症状是否肯定为该病的伴随症状仍需大样本资料的流行病学调查。

该病常规实验室检查通常无明显异常。本组6例患者头颅MRI检查结果相似，均提示不同程度的脑室旁白质脱髓鞘改变，另头部MRA结果提示，病例3及病例5合并颅内大动脉狭窄，而病例4、6颅内大动脉完全正常，其余患者的MRA有轻微的脑动脉硬化迹象，提示血管病变或脑白质神经纤维脱髓鞘、白质疏松可能为该病的基础病因之一。但脑白质脱髓鞘改变并非本病所特有，其中病例1、2、3及6在第1次MRI检查后3～6 a复查，与第1份MRI对比，脑室旁白质脱髓鞘改变并无很明显的改变，反之，临床上发现有此影像学改变未必出现类似的临床症状，所以，两者之间联系仍需进一步证实。本组患者均无腿部僵硬，无延髓性麻痹，无锥体束征，仅为步态异常，无其他伴随症状，而且认知功能检查正常，故与传统意义上的血管性帕金森综合征不符。用I-loflupan示踪剂行多巴胺转运体单光子发射计算体层摄影(DAT-SPECT)检查发现[2]，在纹状体中放射性示踪剂的显示正常，从而提示在纹状体多巴胺转运体的密度是正常的，表明纹状体突触前的多巴胺能神经元是完整的。意大利Salsone等[4]运用心脏间碘苄胍(131I-MIBG)核素显像闪烁显像法研究27例患者，包括PPFG 7例，早期帕金森病(Parkisnon’s disease，PD)14例，进展型PD并冻结步态6例，健康对照18例，发现在健康对照组及PPFG患者心肌摄取131I-MIBG是正常的，与之相反，无论早期还是合并冻结步态的中晚期PD患者心肌摄取131I-MIBG都是显著下降。该研究显示，在PPFG患者不存在心脏去交感神经支配现象，提出PPFG与PD可能是不同的疾病。

图1 6例患者头部MRI+MRA成像结果 均提示不同程度的脑白质脱髓鞘改变，脑萎缩，双侧基底节、放射冠区多发腔隙性脑梗死，病例3合并左大脑中、后动脉狭窄，病例5合并双大脑中动脉狭窄 A、B：病例1的2011年与2014年MRI对比；C、D：病例2的2009年与2015年MRI对比；E、F、G：病例3的2009年与2015年MRI+MRA对比；H：病例4的2016年MRI；I、J：病例5的MRI+MRA；K、L：病例6的2011与2016年MRI对比

冻结步态的发生机制至今仍未完全明确，Nieuwboer等[3]2013提出了有关冻结步态潜在发病机制的4种理论模型，分别为阈值模型、干扰模型、认知模型和解耦模型。由于冻结步态的临床异质性，在不同的情况下，这4种模型之间存在不同程度的相互作用。上海华山医院神经科林伟等[5]将30例原发性PD患者，分为冻结步态(FOG+)组(11例)和无冻结步态(FOG-)组(19例)，分别对2组进行脑11C-CFT-DAT显像和临床运动评分，显像剂为11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷[2β-carbomethoxy-3β-(4-fluorophenyl)-(N-11Cmethyl)tropane，11C-CFT]，对显像结果与临床运动评分进行相关性分析，研究发现，在DAT显像中并未发现FOG+组与FOG-组PD患者尾状核的摄取值有显著性差异，但FOG+组尾状核的纹状体不对称指数(SAI)显著增高；UPDRS运动评分与重侧(受累严重肢体对侧)尾状核与前壳核比值呈正相关；NFOGQ(NEW-Freezing of Gait Questionnaire)评分与重侧尾状核SAI呈负相关；冻结步态与尾状核SAI呈显著负相关。认为双侧尾状核不对称性损害是导致PD患者冻结步态的重要原因，冻结步态可能是皮质-纹状体-脑干-躯体通路中不对称性损害的结果。

Factor等[6]对9例临床诊断PPFG患者进行了6～16 a的随访，结果1例尸检病理证实为苍白球、黑质和丘脑下核变性(PNLD)，1例为路易体痴呆(DLB)，且2例患者死亡前均未表现出这些疾病的临床特征，直至尸检后诊断才得以纠正；4例发展为帕金森综合征，其中3例为进行性核上性麻痹(PSP)(9～10 a后才出现眼球活动异常)，1例为皮质基底节变性(CBD，5 a后出现痴呆，手脚失用)；3例经10 a以上随访仍符合PPFG的诊断。因此，临床上早期出现的单纯冻结步态可能是某些运动障碍疾病的早期表现，随着病情的发展患者可逐步表现出其他特征性症状。但冻结步态也可以在较长时间内(数年以上)始终是突出的，甚至唯一的症状，则支持临床PPFG的诊断。所以，PPFG的最终诊断需要长期的随访甚至尸检病理证实。这一点尤其值得临床医生重视，以减少相关临床疾病的误诊。Williams等[7]对7例逐渐发生步态冻结患者进行病理检查，结果6例病理诊断为PSP，1例为PD，PSP-tau蛋白病理技术对纯粹的步态冻结临床综合征有很高的特异性。因此，认为纯粹的步态冻结可能是PSP的临床亚型。本组患者病程2.5～8 a，随访时间2～4 a，由于缺乏病理资料以及部分随访时间较短，这6例PPFG患者最终的诊断尚难以确定。

PPFG目前无明确的治疗方案。报道称单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B)司来吉兰和雷沙吉兰对PD中的冻结步态和原发性冻结步态均有一定的效果。Zuniga等[1]报道，给予20 mg/d司来吉兰口服，观察4个月，PPFG患者的步态明显改善，由原来轮椅代步持续改善至可以不需要任何辅助器械行走，偶尔出现运动冻结。Coria等[2]报道，口服1 mg/d雷沙吉兰后，患者步态冻结的发生数量和持续时间呈戏剧性的降低，患者可以独立行走，恢复室外活动的能力。暂时停用此药会使步态迅速变坏，治疗14个月后，患者仍能够独立行走。持续治疗1 a后，脑灌注的SPECT显示，治疗前所有的低灌注的额叶、顶叶区域几乎恢复正常的灌注水平，且治疗前受累的皮质下的灰质团块包括基底节及丘脑的灌注也有提高。另有证据表明，冻结步态的发生与患者脑内5-羟色胺和肾上腺素水平的下降相关，Francesca等[8]运用度洛西丁60 mg/d治疗原发性冻结步态也取得一定的疗效说明这一观点。但到目前为止，有关冻结步态的治疗仅限于个案报道，尚缺乏大型的药物临床试验证实。非药物方面，Robert等[9]利用脑深部电刺激术(deep brain stimulation，DBS)持续刺激PPFG患者的脑桥脚被盖核(pedunculopontine nucleus，PPN)，观察14个月，发现患者的步态及姿势有明显改善，停止刺激后症状再次恢复原状，经18-F氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像术(18F-FDGPET)发现，该患者的小脑及脑干区域呈低代谢，但DBS术后，上述区域葡萄糖代谢可恢复正常。认为PPN也许可以作为PD、PPFG及其他中枢性步态障碍的患者DBS治疗的靶点选择。一项比较爱尔兰舞蹈和标准的物理治疗对帕金森病患者治疗的Ⅱ期研究发现[10]，在冻结步态、平衡和运动的协调性方面，前者较后者有明显的优越性。本组患者大都已使用过大剂量的复方左旋多巴，效果不理想，经减少复方左旋多巴的用量，加用DA受体激动剂、金刚烷胺、单胺氧化酶B抑制剂等不同组合，辅以物理训练，其中司来吉兰用至10 mg，qd，冻结步态改善不甚满意，其中例3最后加用屈昔多巴0.1 g，bid，患者能由原来无法开步进步到能够勉强开步。

总之，PPDF是独立的疾病，还是其他神经系统变性疾病，病程中不同阶段的表现，至今尚未成定论。本组患者伴不同类型的非运动症状，甚至还有自主神经功能的损害，提示PPDF可能并非单纯影响步态，但这也可能是其他类型的神经系统变性疾病病程中的一部分，仍需更大样本量长期观察。该病的发病机制未明，神经影像及病理检查的发展给该项研究带来契机。在病因尚未明确的前提下，治疗同样处于摸索阶段，该病发病率不高，但由于影响患者行走，直接导致生活质量明显下降，另患者坐位时活动基本自如，貌似“诈病”，容易引起该病的误诊和患者家属的不理解，导致家庭不稳定因素出现。因此，PPDF更深入的研究值得关注。

[2] Coria F，Cozar-Santiago Mdel P．Rasagiline improves freezing in a patient with primary progressive freezing gait[J]．Mov Disord，2008，23(3)：449-451．

[3] Nieuwboer A，Giladi N．Characterizing freezing of gait in Parkinson's disease：models of an episodic phenomenon[J]．Mov Disord，2013，28(11)：1 509-1 519．

[4] Salsone M，Bagnato A，Novellino F，et al．Cardiac MIBG scintigraphy in Primary Progressive Freezing Gait[J]．Parkinsonism Relat Disord，2009，15(5)：365-369．

[5] 林伟，邬剑军，郭思思，等．冻结步态的帕金森病患者多巴胺转运体正电子发射断层显像研究[J]．中国临床神经科学，2015，23(3)：268-273．

[6] Factor SA，Higgins DS，Qian J．Primary progressive fr-eezing gait：a syndrome with many causes[J]．Neuro-logy，2006，66(3)：411-414．

[7] Williams DR，Holton JL，Strand K，et al．Pure akinesia with gait freezing：a third clinical phenotype of progre-ssive supranuclear palsy[J]．Mov Disord，2007，22(15)：2 235-2 241．

[8] Morgante F，Fasano A．Improvement with duloxetine in primary progressive freezing gait[J]．Neurology，2010，75(23)：2 130-2 132．

[9] Wilcox RA，Cole MH，Wong D，et al．Pedunculopontine nucleus deep brain stimulation produces sustained improvement in primary progressive freezing of gait[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2011，82(11)：1 256-1 259．

[10] Volpe D，Signorini M，Marchetto A，et al．A comparison of Irish set dancing and exercises for people with Parkinson's disease：a phase Ⅱ feasibility study[J]．BMC Geriatr，2013，13：54．

(收稿2016-10-17)

Clinical study of MRI features on primary progressive freezing gait

Li Mengyan，Hu Rong，Yu Jianmin

Department of Neurology，the First People’s Hospital of Guangzhou，Guangzhou 510180，China

Objective To explore the clinical characteristics，diagnosis and MRI features of primary progressive freezing gait(PPFG)．Methods The clinical data of six patients with suspected PPFG who had been followed up for 2 to 4 years were analyzed in detail．Results The age of included patients was(78.5±1.2)years．Recurrent freezing gait was the prominent symptom and worsened year by year．Other positive signs of non-motor symptoms，such as anxiety，depression，sweating，constipation，pollakisuria and somnolence，were involved in disease process．With accordant manifestations，brain MRI showed different degrees of demyelinating in the white matter of ventricle and encephalanalosis．Patients did not respond to large doses of compound levodopa．However，some combination therapy with selegiline，DA agonists，amantadine or droxidopa was effective．Conclusion The clinical manifestations of 6 patients conform to diagnostic criteria of PPFG，but manifestations with slight non-motor symptoms are out of accord with other reports．The imaging of MRI has similar performance，which may improve the study of disease etiology．However，to make a final diagnosis of PPFG，long-term follow-up observation or pathological examination would be necessary．

Freezing gait；MRI；Non-motor syndrome

R741 445.2

A

1673-5110(2017)08-0001-04