感染性疾病的挑战与中医药替代研究

张俊华+张伯礼

感染性疾病是指由致病微生物（包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、寄生虫等）侵入人体导致的疾病。千百年来，感染病一直是危害人类健康的主要疾病。随着经济社会发展和医疗卫生水平的提升，感染病发病总体呈现下降趋势。世界卫生组织（WHO）艾滋病毒/艾滋病、结核病、疟疾和被忽视的热带病助理总干事任明辉指出：全球感染病防控工作取得显著成绩，过去15年间（2000-2015年），疟疾死亡率降低了60%，结核病死亡减少47%。但是，传染病防控仍然任重道远，稍有懈怠，这些疾病肯定会复仇般地卷土重来，“现在不是我们从油门踏板上抬起脚的时候” [1]。

1 感染病的疾病负担

当前，慢性非传染性疾病取代传染病成为全球主要疾病负担，但感染性疾病仍然是导致死亡，影响社会安定和经济发展的重大公共卫生问题。WHO统计数据显示，2015年全球有5 640万人死亡[2]。其中下呼吸道感染、腹泻和结核病等3个感染病依然是全球前10位的致死疾病，2015年死亡人数分别为317万，139万和137万。此外，艾滋病毒/艾滋病虽然退出前10位致死疾病，但2015年仍导致110万人死亡，每年新发病例210万。特别是在中低和低收入国家，感染性疾病造成的危害仍然严重。

一些已知和未知感染病不断暴发流行。比如2003年SARS突发，全球29个国家和地区8 422例感染，死亡916例。 2005-2016年，WHO发布年度疾病爆发新闻1 389条[3]，主要疾病为流感、中东呼吸综合征冠状病毒、黄热病、霍乱、埃博拉病毒、脊髓灰质炎、脑膜炎球菌病、寨卡病毒、埃博拉出血热、马尔堡出血热、新型冠状病毒、裂谷热、登革出血热等，其中流感报道526次，占37.8%；中国疾病流行报道193次，其中各型流感发生179次，占92.7%。流感是最常见多发的感染性疾病，以不确定的时间袭扰人类。20世纪流感3次全球大流行，导致数千万人死亡。近10多年来，流感似乎有高发的趋势。如2009年甲型H1N1全球流行，208个国家和地区近万人死亡[4]；至2010年1月我国有12.6万例感染，死亡775人。2017年1-4月，WHO发布我国人感染H7N9流感报告11次。

2 感染病防治的挑战

抗生素、抗病毒药和疫苗的研发应用，使感染病的危害在一定程度上得到控制。但由于生态环境的变化及病原体变异，感染病类型也发生了变化，新发突发传染病有所增加。如SARS、H1N1、H7N9、手足口病、腸出血性大肠杆菌感染、登革热及埃博拉流行，不断给人类带来危害，抗生素滥用导致的耐药菌增加，菌株变异、多重细菌感染问题突出；抗病毒药也出现耐药问题。这对医学界都是严峻的挑战。

2.1 新发突发感染病流行 对于病原体尚未明确的突发新感染性疾病，诊断存在困难，或即使能明确诊断，但来不及研制疫苗或药物，缺少针对性治疗。常规使用抗生素、激素、广谱抗病毒及免疫调节剂，往往疗效不佳。比如，SARS、H1N1、埃博拉等病毒性疾病流行时，缺少针对性的干预，给全球经济社会发展造成严重影响。

2.2 病原体突变 细菌、病毒发生突变，导致现有抗生素及抗病毒药物不能起效，如新型大肠杆菌导致的致命疾病的爆发。由于病毒的变异性，特别是流感病毒易于变异[5]，常常导致疫苗失效。

2.3 新药研发困难 目前的抗生素研发主要是改造升级，研发新靶点、新结构抗生素具有挑战性。另外，针对单一靶点的药物，容易发生耐药问题。

2.4 病原体耐药问题 广谱抗菌药物的大量不合理应用导致细菌耐药问题日趋严重，多重耐药菌感染率持续上升，导致临床治疗失败。2000年至今，出现了对阿莫西林、氨苄西林等8种抗菌药物的耐药性达100%的绿脓杆菌，后来又出现了对西力欣、复达欣等16种高阶抗菌药物的耐药性高达52%～100%的肺炎克雷伯氏菌[6-7]。据多项调查显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等多重耐药菌感染的患者目前已经占到医院感染总例数的33.3%。2015年，全球有1 040万人患结核病，5.7%的患者为利福平耐药或多药耐药（MDR-TB），其中印度、中国和俄罗斯病例占总数的45%，MDR-TB的防治仍然是一大挑战[8]。过去20年，中国结核病防控取得突出成绩。但是MDR-TB问题突出，6%新发病例和26%接受过抗结核治疗的病例存在多药耐药问题[9] ，并有传播趋势[10]。

与抗生素类似，抗病毒药物同样存在耐药问题。例如，2007年出现了奥司他韦耐药的甲型H1N1病毒株，并在1年间传播到全球[11]。HIV病毒耐药问题也广泛存在，在几个低和中等收入国家，10%以上首次接受抗逆转录病毒（ARV）药物治疗和37%再接受ARV治疗的病例存在耐药问题[12]。在东南亚已经出现了对青蒿素及衍生物耐药问题，成为控制和消灭疟疾的重大挑战[13]。

3 中医药防治感染病的优势

随着抗生素引入中国，中医药在感染病防治中的地位大大下降。直到2003年SARS的流行，使人们重新认识中医药应对感染病的价值和地位。总体上，中医药防治感染病具有理论优势、经验优势和药物优势。

3.1 理论优势 现代医学应对感染病主要针对病原微生物进行诊疗，具有疗效确切，起效快速特点，但要找到有针对性的药物难度较大，且存在滞后性和耐药性问题。中医学认为，感染性疾病的发生发展是正邪交争的过程，“邪之所凑，其气必虚”，“正气存内，邪不可干”。中医药防治感染病的基本原则是祛邪扶正，不仅仅是抑杀病原体，提高机体对抗疾病的能力亦是中医治疗感染病的重要途径，是中医临床整体观的体现。

中西医属于2个不同的医学体系，决定了对感染病认识和干预的差异，这种差异恰恰中西医药互补的基础。此外，中西医的理念也在碰撞中逐渐融合，西医学也逐渐重视从人的整体角度认识感染病的防治。2013年Baillie教授在新英格兰医学杂志发表文章，提出：流感防治需要重视宿主；战胜流感不只是针对病毒本身，寻找办法使机体细胞能够阻止病毒的复制，将是一个可行的途径，这种方法还利于防止病毒耐药[14]。

3.2 经验优势 早在2 000多年前的《黄帝内经》中就记载：“五疫之至，皆相染易，无问大小，症状相似。”东汉张仲景也经历了传染病大流行，在《伤寒杂病论》自序中记述：“余宗族素多，向余二百。建安纪年以来，犹未十捻，其死亡者，三分有二，伤寒十居其七。”张仲景建立了六经辨证体系，奠定了中医外感病的辨治理论基础。明清温病学派的兴起，发展形成了卫气营血辨证、三焦学辨证，是防治感染性疾病的理论突破。在与感染病斗争的历史进程中，中医学积累了丰富的经验和大量有效方剂，有效地服务临床[15]。如中医药对乙脑、SARS、H1N1、手口足病、登革热等传染病防治中发挥了不可替代的作用。

中医典籍记载和临床常用的经验方药，也是抗感染新药研发的源泉。青蒿素的发现就是用现代科学技术发掘中医药宝库取得的伟大成就，成为人类抗击疟疾的有效武器。WHO全球监测报告对全球范围内抗菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫药物抵抗情况进行了概述[16]，提出迫切需要开发新的更强的药物和疫苗。因此，需要从新的来源开发新的预防和治疗药物[17]，中医药伟大宝库值得深入挖掘。

3.3 药物优势 中医药防治感染病具有简便廉验的综合优势。①主动及时干预。采用辨证论治来指导遣方用药，可以应对不同病原微生物引发的疾病，具有主动性和及时性，而不至于因病因不清而束手无策；中药还可以通过调整人体状态，发挥预防感染病的作用。②扶正祛邪，对抗与保护结合。中医药是通过多途径、多环节发挥扶正驱邪作用，既有一定直接抑杀细菌、病毒的作用，又有对毒素的清除作用。通过调节免疫应答，发挥稳定机体内环境和保护脏器等多重作用。③后期调理，促进修复。感染性疾病后期的机体组织器官的损伤是一大问题。中医药可以促进毒素清除和损伤组织的修复，具有调理的优势。如SARS及其他热病康复阶段，患者出现低热，采用中医益气养阴方药能起到很好效果；呼吸道感染后期余邪未尽，咳嗽迁延不愈，采用中医宣肺理气、疏风止咳方药疗效较好。④中西协同，减少耐药。运用中药方剂治疗感染病，与西药联用具有协同增效的潜力，可减少抗生素用量，还可以应对西药耐药问题。研究表明，大黄、黄芩、苍术、金银花等对耐药质粒的具有消除作用，可能具有逆转耐药[18-19]。

中药抗感染制剂在临床广泛应用，有汤剂、片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、酊剂、注射剂等剂型。不同的剂型有各自不同的特点。如中药注射剂具有起效迅速的特点，开辟了中药新的给药途径，在严重传染性疾病救治中发挥了重要作用。对于不同病原体导致的感染性疾病，不同中药的功效也有所侧重（表1）。

4 研究方向与重点任务

耐药超级细菌和病毒的出现，引起世界范围的重视。2016年在中国召开的G20峰会和第九届全球健康促进大会均提出了要应对抗生素耐药问题。《二十国集团领导人杭州峰会公报》中列举影响世界经济的深远，包括英国脱欧、气候变化、难民、恐怖主义、抗生素耐药性等5项。可见，应对抗生素耐药已经成为国际重大问题。为加强抗菌药物管理，遏制细菌耐药，国家卫计委会同14个部委于2016年发布了我国《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》[20]。

应对抗生素耐药及感染性疾病，中医药具有鲜明的优势，大有可为；将中医药优势“继承好、发展好、利用好”，将大有作为。但也存在临床研究质量不高、基础研究不深、研究队伍不强、防治体系不健全问题。发挥中医药防治感染病的优势，应强化中医防治感染病的科学研究，促进中医傳统理论与现代科技相结合。

4.1 文献经验的挖掘整理研究 对古籍文献进行整理研究，是首要任务。青蒿素的发现得益于古籍记载经验的启发。文献整理不局限于方药，还要关注特殊制法和用法。对临床医师和民间用药经验也需要加强收集整理。

4.2 抗生素替代研究 对已上市中成药或其他疗法进行系统评价，对确有类似抗生素作用、或与抗生素有协同作用、或有清除细菌毒素作用的疗法，在临床和基础研究证据基础上，加强临床推广应用。

4.3 协同增效方案的评价研究 目前，临床上常常是中药和西药联用。中西药联用是否能协同增效，需要加强基础研究，揭示作用规律，为临床合理使用提供依据。

4.4 临床诊疗指南和规范研究 对中医药防治感染病的临床诊疗实践进行规范，通过制定临床诊疗指南及实施细则，促进中医药合理、规范使用，提高临床疗效。

4.5 中药作用机制研究 中药抗感染的作用不是单一的抑杀病原体（病毒、细菌等），而是抗菌抗病毒、免疫调节、毒素清除、消除耐药等复合作用。但中药是如何抑制或杀灭病原体、如何调节免疫、如何延缓或逆转耐药、如何促进机体修复的机理还不清楚，需要加强研究。机制研究将有力推动中药合理使用、新适应症发现和新药研发。

4.6 新药创制研究 开展基于中药的新型抗感染现代中药研究，意义重大。药物、细菌、机体三者之间是相互作用的关系，这种关系在研究设计中应该得到关注。在临床常用中药或方剂基础上，加强物质基础研究，为新药开发奠定基础，并研制出高效、速效，使用方便的新制剂、新品种，不断适应感染病防治的迫切需求。

2016年，中国中医科学院启动了“中医药替代抗生素”研究专项，由国家中医药管理局王国强和中国中医科学院张伯礼组织实施。中医药抗生素替代相关研究方向和任务已被列入国家重大新药创制专项、中医药现代化重点研究专项和国际合作专项，这将推动中医药抗感染研究实现跨越式发展，产出更多成果，为感染病防治提供中国式办法，为人类健康做出贡献。

[参考文献]

[1] Ren Minghui. Endemic infectious diseases： the next 15 years[EB/OL]. （2016-08-17） [2017-04-12]. http：//www. who. int/mediacentre/commentaries/2016/Endemic-infectious-diseases-next-15-years/en/.