生物材料为脊髓损伤的再生修复带来希望

生物材料是指以治疗或诊断为目的而设计出的可以与生物系统相交互的物质（治疗、修复、替换或增强身体组织功能）。随着世界人口老龄化日益严重及人类对自身健康关注度的日益提高，作为再生医学核心之一的生物材料产业正成长为世界经济的一个支柱性产业，年贸易额复合增长率达25%。

生物材料在临床应用中虽然已取得了长足发展，但是也暴露出很多问题，突出表现在功能性、免疫性和寿命等方面不能很好地满足临床的要求。例如，人心瓣膜植入12年后，患者死亡率仍高达58%；血管支架植入后，血管再狭窄率约为10%；人工关节的有效期，老年组为12～15年，中青年组仅为5年。

从生物相容性的角度看，最好的生物材料就是人体自身的组织。因此，来自动物的组织及其衍生材料和生物人工器官成为当代生物材料产业的一个重点，干细胞研究及组织工程技术的不断发展促进了这一领域的不断革新。生物材料可以充分调动人体自我康复的能力，结合干细胞及生长因子，再生和重建被损坏的人体组织或器官。以生物材料为基础，结合干细胞与生长因子的再生医学研究已成为生命科学中新的研究领域。中国科学院遗传发育所戴建武团队通过10余年的不懈努力，在以生物材料为基础的再生医学研究中已取得了一系列创新性成果。例如，戴建武团队研发出的能够引导心肌组织再生的可注射功能性胶原支架材料，在大动物及临床研究中可以减少心肌坏死面积，促进心脏功能恢复。团队还将功能性胶原支架应用于瘢痕化的子宫内膜再生临床研究中，目前已使10余位临床上被判定为不孕的女性成功妊娠生产，得到了国内外的广泛关注。2015年1月16日，利用戴建武团队研发的功能神经再生胶原支架材料，全球首例功能神经再生胶原支架治疗全横断脊髓损伤的手术在天津武警脑科医院顺利完成，标志着我国科学家在以生物材料为基础的再生医学技术治疗脊髓损伤的道路上迈出了第一步。

一门新兴的交叉领域学科

再生医学是20世纪80年代后期逐步兴起并发展起来的学科。作为一个前沿交叉领域，再生医学应用生命科学、材料科学、临床医学、工程学等学科的原理和方法，研究和开发用于替代、修复、重建或再生人体各种组织器官的理论和技术。再生医学包含生物材料、干细胞及生长因子3个重要部分。干细胞是指人体内既能自我更新，又能在适当的条件下分化为特定的功能细胞的一类细胞。生长因子是人体细胞分泌的一类蛋白分子，在细胞的增殖、分化等过程中发挥着重要的作用。再生医学将这三个重要部分有机结合在一起，以生物材料作为支架，改善微环境，促进内源或移植干细胞的定植和分化，为缺损的组织器官如脊髓、心肌等的再生修复提供可能的治疗策略。

脊髓是中枢神经系统的重要组成部分，主要功能是传送脑与外周神经系统之间的神经信息，同时也是许多简单反射活动的低级中枢。脊髓损伤多见于交通事故、高空坠落、运动性损伤和地震、矿难等自然灾难中。在地震灾害中，脊髓损伤的发病率可高达10%。在我国，脊髓损伤的患者据估计有超过200万人，全国每年新增患者10～14万。脊髓损伤患者以青壮年为主，高发年龄段为18～32岁，这些青壮年作为创造社会价值的重要人群，脊髓损伤后其劳动力几乎完全丧失，且并发症治疗及康复的费用非常昂贵，给家庭和社会造成沉重的负担。

结合生物材料、干细胞及生长因子的再生医学产品为组织器官损伤再生提供修复策略

脊髓损伤后通常表现为损伤节段以下的躯体失去感觉与自主运动功能，并由此造成了泌尿系统感染、压疮、肌肉萎缩、肾功能异常等并发症，严重影响患者的生存质量和寿命。早在公元前1700年的医书中，脊髓损伤就被记载为“无法治疗的疾病”，而3 700年之后的今天，医学界仍没有找到有效的治疗手段，脊髓损伤后神经再生与功能恢复至今仍是世界医学难题之一。

抑制再生微环境

为什么脊髓损伤的治疗如此之难？脊髓损伤后，由于创伤导致损伤部位出现缺血、缺氧、水肿等反应，进而引起神经轴突脱髓鞘、胶质细胞增生、神经细胞坏死等，最终在损伤部位形成不利于神经再生的微环境。除了损伤部位神经细胞的凋亡以及神经营养因子缺乏导致损伤区域的神经再生抑制外，损伤部位的多种细胞活化、增生会在损伤区周围形成致密瘢痕组织阻碍神经的再生。另外，成人的脊髓神经元内许多与再生相关的基因都处于沉默状态，再生信号无法激活，这也是中枢神经不能再生的主要原因。

正是由于这种损伤部位的微环境抑制，使得几千年来人们对脊髓损伤治疗的各种尝试都无疾而终。在干细胞研究进展迅猛的今天，科学家寄希望于通过干细胞移植来治疗脊髓损伤，但临床效果并不如人意。例如，成立于1988年的美国StemCells公司曾是人类神经干细胞技术领域的龙头企业，2014年10月，StemCells公司开展HuCNS-SC®（纯化的人神经干细胞）治疗颈部脊髓损伤II期临床试验（称之为pathway™研究），虽然在研究的前6个月取得了很好的效果，但是12个月后试验疗效下降，2016年5月底该公司宣布中止此试验。

通过10余年的探索，我们发现中枢神经的再生修复策略必须包括两个方面：一是如何获得大量的神经干细胞，并使其在损伤区内分化形成足够的神经元；二是如何使损伤区域内分化产生的神经元相互之间，及其与脊髓两个断端之间形成神经突触连接，从而重新搭起神经传递的桥梁。神经干细胞的体外获取可以通过两个途径得到：一个是通过胚胎干细胞定向诱导分化为神经干细胞；另一个是体外诱导多种类型的成熟体细胞分化为神经干细胞。除了神经细胞来源问题，在损伤断端之间搭建神经元中继桥梁也是一个亟待解决的难题，如果不能使神经元在损伤区内成熟并形成突触连接，那么即使有足够的神经元，也无法实现神经功能的恢复。

脊髓损伤修复策略

针对以上难题，戴建武团队提出了基于生物材料支架重建脊髓损伤再生微环境的修复策略：神经支架材料为受损的神经再生提供支撑和引导，利用促进组织再生的生长因子或干细胞实现生物材料的功能化，构建有利于组织再生的微环境，从而引导脊髓组织再生。

针对脊髓神经纤维纵向有序生长的特性，戴建武团队研发出了具有自主知识产权的有序胶原支架材料，可以为神经轴突的生长提供支撑，并引导神经纤维有序再生。团队研制出的多种蛋白分子可与胶原支架材料相结合，在损伤局部聚集促进内源或移植的干细胞定向分化为神经元，同时诱导干细胞向损伤部位迁移，在支架材料上定植与富集。

成人的脊髓内源神经干细胞在正常条件下保持静息状态，在急性脊髓损伤后，它们会响应损伤而剧烈激活，但损伤激活的神经干细胞主要分化为星型胶质细胞而几乎不会分化为神经元。戴建武团队在脊髓损伤再生的机理研究中发现，结合特定蛋白分子或干细胞的功能神经胶原支架材料在移植到脊髓损伤部位后，可以有效地引导内源或移植的神经干细胞在损伤部位定向分化为神经元，促进神经纤维再髓鞘化及突触形成，连接损伤的两个断端，形成环路连接，使得神经再生并恢复运动功能。

为了验证功能神经胶原支架材料在体内的再生效果，戴建武团队探索建立了与人类非常接近的比格犬的全横断脊髓损伤模型，并进行了多批次共计300余只犬的脊髓损伤动物实验。自2011年至今，戴建武团队分别与南京、天津、苏州和长沙等地的多家医院进行合作，设计并进行了多批次不同损伤部位（T7-T9、T12-L1等）、不同损伤距离（0.5～4厘米）、不同损伤类型（急性及陈旧性）及不同修复时间窗口（3个月至1年）的成年比格犬极端脊髓全横断损伤修复模型。其中，多批次的比格犬在接受功能生物支架材料移植治疗后均表现出明显改善的行为学功能，证实支架材料联合不同的给药方式对修复脊髓损伤具有很好的优势和治疗前景。

脊髓损伤治疗的希望

面对脊髓损伤这一世界性医学难题，以生物材料和干细胞为核心的再生医学为脊髓损伤的治疗带来新的希望。戴建武团队按照国家医疗器械产品规定完成了神经再生胶原支架的标准制定和型式检测等工作，并完成动物实验后，与多家医院合作，自2015年1月起开展脊髓损伤再生修复临床研究，这是国际上首次将功能神经胶原支架应用于脊髓损伤的临床研究。研究开展至今，已入组的陈旧性及急性全横断脊髓损伤患者共计60余例，其中陈旧性患者中超过50%出现了自主神经功能改善或感觉平面扩展，部分急性患者在术后6个月出现运动功能改善。希望在不久的将来，会有越来越多的脊髓损伤患者借助再生医学的力量站立，甚至行走。

再生医学为几千年来被认为不能再生的中枢神经系统带来了再生的希望，我们有理由相信，人体内所有的器官组织都是可以再生的。如今，再生医学正在为其他组织器官如心脏、肝脏等的损伤修复提供可能的治疗策略。随着再生医学技术的发展，不久的将来人们可以在体外完成器官制造，用以替代人体缺损的组织器官。