脂微球前列地尔联合依达拉奉治疗急性脑梗死疗效探讨

安占军，徐立霞，曹洁玮



脂微球前列地尔联合依达拉奉治疗急性脑梗死疗效探讨

安占军1，徐立霞2，曹洁玮1

目的 探讨脂微球前列地尔联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效。方法 选择2014-06至2016-06住院急性脑梗死患者60例，随机分为联合组(脂微球前列地尔+依达拉奉)和对照组(单用依达拉奉)，各30例，全部患者于治疗前、治疗第3天、第7天和第14天行NIHSS评分并检测血清S100B蛋白水平。比较两组患者不同时段NIHSS评分及血清S100B蛋白水平变化。结果 治疗后第3天、第7天和第14天联合组NIHSS评分及血清S100B蛋白水平均较对照组为低，差异有统计学意义(P<0.01)。对照组2例为进展性脑梗死，无一例不良反应；联合组1例为进展性脑梗死，2例出现头痛，1例出现面红，轻微肿胀感，未影响治疗。结论 脂微球前列地尔联合依达拉奉治疗可改善急性脑梗死患者的临床疗效，减轻脑损伤程度。

急性脑梗死；脂微球前列地尔；依达拉奉；NIHSS评分；血清S100B蛋白

急性脑梗死是神经科常见病、多发病，常造成严重残疾，明显增加经济及社会负担,除时间窗内早期再灌注和抗栓等基础治疗外尚无特效疗法。本研究联合应用微循环改善药物脂微球前列地尔和自由基清除药依达拉奉治疗急性脑梗死患者，与单独应用依达拉奉患者比较，观察两组患者神经功能评分和神经损伤标记物的变化，旨在探讨两药联合对急性脑梗死的疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2014-06至2016-06住院脑梗死患者60例，男33例，女27例；年龄49～86岁，平均(65.1±7.9)岁，随机分为联合组(脂微球前列地尔+依达拉奉)和对照组(依达拉奉)，各30例。所有病例均符合1995年全国第四届脑血管病会议脑梗死诊断标准[1]，入院后NIHSS评分≥4分且前循环脑梗死发病时间超过8 h，后循环脑梗死发病时间超过24 h，无条件行再灌注治疗。两组患者在年龄、性别、入院时间、治疗前NIHSS评分及血清S100B蛋白水平等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 全部患者入院后给予肠溶阿司匹林、氯吡格雷单独或联合抗栓、阿托伐他汀钙调脂及调控血压等基础治疗。因本研究排除了小卒中，入院NIHSS评分均较高，为降低出血风险，15例为了避免氯吡格雷与抗酸药物的相互作用，故以阿司匹林作为基础抗栓治疗。对于部分颅内大动脉严重狭窄的患者给予了21 d或90 d的双抗治疗，消化道出血高危患者采用氯吡格雷抗栓。对照组：依达拉奉(吉林省博大制药有限责任公司，国药准字H20051992)30 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml，30 min滴注完毕。联合组：在对照组基础上予脂微球前列地尔(北京泰德制药股份有限公司，国药准字H10980024)10 μg+0.9%氯化钠注射液，缓慢静注3～5 min，1次/d。疗程均为14 d。患者发病至开始治疗时间为(29.9±10.3) h。

1.2.2 血清S100B蛋白水平检测 入选患者分别于治疗前、治疗第3天、第7天和第14天采血，留取静脉血3 ml，迅速低温离心(4 ℃，3000 r/min，10 min)，分离血清-70 ℃保存。采用酶联免疫ELISA双抗体夹心法检测S100B蛋白，S100B蛋白检测试剂盒购自大连泛邦科技有限公司，严格按照说明书操作规程操作。

1.2.3 临床NIHSS评分 入选患者于分别于治疗前、治疗第3天、第7天和第14天由专人行NIHSS评分。

2 结 果

2.1 NIHSS评分和血清S100B蛋白水平 治疗前两组NIHSS评分和血清S100B蛋白水平均无统计学差异(P>0.05)。在治疗后不同时间点联合组NIHSS评分和血清S100B蛋白均较对照组低，差异有统计学意义(P<0.01，表1)。

表1 急性脑梗死患者联合组和对照组治疗前后NIHSS评分和S100B水平比较 ±s)

注：联合组指脂微球前列地尔联合依达拉奉，对照组为单用依达拉奉

2.2 预后及不良反应 对照组2例病情进展，表现为进展性脑梗死。联合组1例病情进展，表现为进展性脑梗死；2例出现头痛，复查脑MRI未见梗死灶扩大及出血转化，继续用药症状缓解；1例出现面红，轻微肿胀感，未影响治疗。

3 讨 论

脑梗死是严重威胁人类生命健康的常见疾病，《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》显示，心脑血管疾病已经超越肿瘤成为第一位死因。急性脑梗死早期再灌注疗效可靠，但受多种因素影响，在时间窗内就诊完成再灌注治疗的患者比例很低，欧美国家为2.4%～5.2%[2,3],在我国仅1.9%[4]。在积极改进脑梗死早期再灌注路径、器械和方法的同时，探索脑灌注以外的治疗途径逐渐成为研究热点，其中如何进行急性期的有效脑保护治疗亦引发关注。近年已有研究报道了前列地尔联合依达拉奉治疗对急性脑梗死和进展性脑梗死的临床疗效[5,6]，但对二药联合的临床效果和脑损伤标记物的动态观察和分析鲜见报道。

本研究从靶向改善缺血区血流药物脂微球前列地尔和自由基清除剂依达拉奉入手，探讨二者联合较单独使用自由基清除剂的疗效差异，疗效指标采用临床NIHSS评分和血清S100B蛋白水平。S100B蛋白是一种酸性钙结合蛋白，主要存在于中枢神经系统的胶质细胞内[7]。生理状态下，S100B蛋白对维持脑细胞的生长发育和正常功能有重要作用，脑损伤后脑胶质细胞产生和释放的 S100B蛋白增多，具有毒性作用并可引起细胞凋亡，是一种良好的脑损伤标记物[8,9]。

本研究显示，无论是NIHSS评分，还是S100B蛋白水平，在治疗后的不同时间点，脂微球前列地尔联合依达拉奉都比依达拉奉单独应用低。依达拉奉是自由基清除类脑保护药，可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞的氧化损伤[10,11]。前列地尔是一种血管扩张药和血小板聚集抑制药，通过激活细胞内腺苷酸环化酶，使血管平滑肌和血小板内的环磷酸腺苷增加，产生血管扩张和抗血小板作用。亦有研究报道，前列地尔具有改善红细胞流变性和促进侧支循环形成和开放的作用[12-16]。脂微球前列地尔是以200 nm直径脂微球为药物载体的静脉注射用前列地尔制剂，由于脂微球的包裹，使前列地尔不易失活，且具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而更好地发挥药理作用。因此，脂微球前列地尔和依达拉奉联合用药有利于依达拉奉更多地进入缺血区域发挥抗自由基作用，减轻脑组织损害。

依达拉奉作为常用脑保护药已列入多国急性脑梗死防治指南，脂微球前列地尔促进依达拉奉更多地进入缺血区域，本研究结果显示了二者联合的疗效。改善脑循环的药物还有很多，包括传统中药和改善侧支循环的药物如尤瑞克林，不同药物与自由基清除药联合应用的疗效和机制还有待更多高质量的随机对照研究进一步探索。

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(2016-10-03收稿 2017-01-10修回)

(责任编辑 武建虎)

Influence of lipid microsphere alprostadil combined with edaravone onneurological function and serum S100B level of acute ischemic stroke patients

AN Zhanjun1,XU Lixia2，and CAO Jiewei1.

1.The Second Department of Internal Medicine，Hebei Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Force, Shijiazhuang 050081, China；2.Department of Medical Oncology, the Forth Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China

Objective To investigate the influence of lipid microsphere alprostadil combined with edaravone on the neurological function and serum S100B level of patients with acute cerebral infarction.Methods Between June 2014 and June 2016, sixty patients with acute cerebral infarction were enrolled and randomly and equally divided into the combined group (lipid microsphere alprostadil and edaravone) and the control group (edaravone alone). All the patients received brain MRI examinations(DWI) before treatment, and NIHSS and serum S100B tests before treatment as well as at day 3, 7 and 14 during treatment. The changes of NIHSS and serum S100B levels were compared between the two groups at different time points.Results NIHSS and serum S100B levels of the combined group at day 3, 7 and 14 during treatment were significantly lower than those of the control group(P<0.01). There were two cases of disease progression in the control group, but with no cases of adverse reactions. In the combined group, there was one case of progression, two cases of headache, and one patient who appeared red-faced and felt slightly swollen.Conclusions Lipid microsphere alprostadil combined with edaravone can improve clinical efficacy and alleviate brain damage in patients with acute ischemic stroke.

acute cerebral infarction; lipid microsphere alprostadil; edaravone; NIHSS ; serum S100B

安占军，硕士，副主任医师。

1.050081 石家庄,武警河北总队医院内二科；2.050031 石家庄,河北医科大学第四医院肿瘤内科

R743.3