甲相关性遗传病研究进展

刘小丽，邓云华

• 综 述 •

甲相关性遗传病研究进展

刘小丽，邓云华

甲作为重要的皮肤附属器之一，具有其独特的生长发育、结构与功能特点。基于其特殊的位置，甲常常受到遗传因素和环境因素双重影响而出现形态各异的改变或病损。有时形成的特征性改变有助于疾病的诊断与鉴别诊断，在遗传性皮肤病中显得尤为重要。该文对相关内容进行综述。

甲；遗传因素；环境因素；遗传性皮肤病

[J Pract Dermatol, 2017, 10(1):37-40]

1 甲结构

甲位于手足末端伸面，包括指甲和趾甲。甲由甲板及其周围组织构成。从纵向看，甲板可分为甲根、甲体和甲板远端游离缘。覆盖甲板周围的皮肤称甲皱襞，包括侧甲襞和后甲襞。

深入近端皮肤的部分称甲根，甲板下方称甲床。甲根下的甲床即甲母质，甲母质分为背面和腹侧面。其背面的部分较小，称近侧部；腹侧部分较大，称远侧部。甲近心端部分呈白色新月状称甲半月或甲弧影，是甲母质生发细胞远侧的标志。

2 甲病变

甲的任何病变都会直接或间接影响其人体美观、心理和社交活动。在人们的日常生活中，甲容易受到外界各种理化因素的剌激或损伤。疾病、营养状况、生活习惯及环境的改变也影响甲的生长，使甲出现异常，表现为各种甲病变。从大体而言，甲病变分为5大类：①甲板厚度的改变，包括厚甲、脆甲、薄甲、甲萎缩和无甲等；②甲板形状的改变，包括反甲、钩甲、杵状甲、球拍状甲和钳甲等；③甲板表面的改变，包括甲横沟、甲纵沟、甲分裂、甲纵裂和甲凹点等；④甲颜色的改变，包括白甲、黄甲、黑甲、褐甲、红甲、蓝甲、灰甲和对半甲等；⑤甲板与甲床关系的改变，包括甲分离和甲脱落。

3 遗传性皮肤病的甲病变

临床上甲病变常常发生于皮肤病和系统性疾病，其中以遗传性疾病的甲改变最为明显和持久。在某些遗传性疾病中，甲损害呈现特征性改变，具有诊断价值；而在另一些遗传性疾病中，甲病变虽为非特异性，但结合其他临床表现，它也对疾病诊断具有提示作用。临床上伴有甲病变相对常见的遗传性皮肤病主要有以下几种。

3.1 先天性厚甲症

先天性厚甲症（pachyonychia congenital，PC）是一种常染色体显性遗传性疾病，由Jadasshon和Lewandowsky于1906年首先报道。临床上以指（趾）甲的过度角化、变黄增厚为特征，可累及掌跖、口腔黏膜、牙齿和毛发等组织和器官。甲损害几乎见于所有患者，是最早的临床表现之一。通常在出生或生后不久发生。甲病变主要表现为三方面[1]：甲床过度角化、甲板增厚和弯曲变形。甲下可有硬性角质样物质充填，表面有明显的甲横沟，严重时可导致甲脱落。渐进性增厚甲板的远端游离缘向上卷曲是其一个独有特征，有助于与其他伴有厚甲的疾病相鉴别[2,3]。甲损害的严重程度存在一定差异，通常足趾甲较手指甲更易受累。此外，PC还可发生局限性掌跖角化、口腔黏膜白斑、毛囊角化、多发性脂囊瘤、多发性汗腺炎、胎生齿、毛发异常等。

遗传学研究发现先天性厚甲症是由4种角蛋白基因KRT6a、KRT6b、KRT16、KRT17中的一种发生致病突变所致[4]。2010年国际先天性厚甲症联盟（International Pachyonychia Congenital Confederation，IPCC）根据分子遗传学特点将PC分为PC-6a、PC-6b、PC-16、PC-17和 PC-U共5型[5]，其中PC-U包括所有致病基因尚不明确的病例[4]。PC的发病机制为角蛋白基因突变导致角蛋白空间构象改变，引起了角质形成细胞的功能障碍，从而形成一系列临床症状。

3.2 甲髌骨综合征

甲髌骨综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，由Chatelain于1820年首先报道。甲改变是早期诊断的一个线索，表现为无甲或进行性甲过小（通常发生在拇指或示指）和三角形甲半月伴甲中线远端畸形[6]。甲损害的严重程度从大拇指到第5指逐渐减轻，足趾甲极少受累。远端指骨间关节背侧皮纹缺失也是其特征性临床表现之一，可发生在无甲损害的患者[6]。同时还常发生髌骨发育不全或再生障碍（导致关节半脱位）、相邻桡骨和尺骨的发育不全（引起肘部运动受限）、髂骨外生骨疣等。约40%患者可出现蛋白尿，45%患者并发白内障。

遗传学研究证实甲髌骨综合征85%由单基因LMXIB突变所致，LMXIB基因定位于染色体9q34[7]，编码蛋白为调节胶原合成的转录因子，其突变导致了胶原合成异常，从而形成一系列临床症状。

3.3 黄甲综合征

黄甲综合征，又称支气管扩张-淋巴水肿-黄甲综合征，由Samman和White于1964年首先报道，多见于成年人或老年人。甲的特征性改变为甲生长缓慢，每周＜0.25 mm（正常甲的生长速度为每周0.25～0.75 mm）、甲板像驼峰一样纵向弯曲、甲半月模糊和角质层消失[3]。甲色可呈淡黄色至深黄绿色，可因并发铜绿假单胞菌（绿黑色）或假丝酵母菌感染而改变。还可发生甲剥离和甲板脱落，多为20甲全部受累。特征性甲病变并发呼吸道疾病（鼻窦炎/支气管炎/复发性双侧胸腔积液/支气管扩张）和原发性淋巴水肿（面部和踝部）是黄甲综合征的诊断依据[8]。当然，部分患者可仅为甲病变（30%）或仅有淋巴水肿（30%）[2]。

迄今为止，黄甲综合征病因仍不明了，可能与遗传或感染有关。其致病机制可能与淋巴系统发育不全或阻塞引起淋巴回流障碍有关。

3.4 卟啉病

卟啉病，又名血紫质病，由Schultz于19世纪末首先描述。随后研究证实其为卟啉-血红素生物合成途径中某种特异性酶缺乏或活性低下所引起的一组卟啉代谢障碍性疾病。卟啉病的分类各有不同：依据酶缺陷表达的主要部位，卟啉病可分为红细胞生成性卟啉病和肝性卟啉病；从内科医生角度，卟啉病可分为急性型和非急性型；从皮肤科医生角度，卟啉病可分为皮肤型和非皮肤型。

甲剥离和显著的反甲可见于各种遗传性卟啉病，包括先天性红细胞生成性卟啉病（congenital erythropoietic porphyria，CEP）、红细胞生成性原卟啉病（erythropoietic protoporphyria，EPP）和迟发性皮肤卟啉病（porphyria cutanea tarda，PCT）[9]。此外，它们还存在其他特征性症状。CEP患者还可发生红牙（伍德灯检查呈红色荧光）和毁损性瘢痕；EPP患者暴露于阳光时皮肤会出现疼痛，面部会发生大疱、浅的椭圆形毁损性瘢痕；PCT患者皮肤可发生大疱、瘢痕和多毛[9]。部分患者还可伴发消化道症状（如腹痛、呕吐、便秘）及神经精神症状（如肌肉无力、四肢轻瘫、感觉丧失和呼吸衰竭）。

迄今研究表明，CEP为常染色体隐性遗传性皮肤病，由尿卟啉原Ⅲ合成酶基因TUROS突变所致；EPP为常染色体显性遗传模式，是亚铁螯合酶基因FECH突变所致；PCT为常染色体显性遗传模式，为尿卟啉原脱羧酶基因UROD突变所致。

3.5 毛囊角化病

毛囊角化病是一种常染色体显性遗传性皮肤病。1889年由Darier首先报道，命名为Darier 病，其甲病变常见且具有诊断意义，由Ronchese于1965年首先描述。其典型甲损害表现为甲板游离缘 “V”形切迹、甲板上多条红色或白色纵纹及甲下楔形角化过度。除了特征性甲改变外，毛囊角化病还发生皮脂溢出区(躯干、头皮、面部和侧颈部)的疣状角化性丘疹和掌跖部的角化性丘疹。热、出汗和日晒可使其症状恶化。

毛囊角化病的致病基因为ATP2A2，其编码肌浆/内质网钙离子-ATP 酶2（sarcoplasmic reticulum Ca ATP 2，SERCA2）[10]，是一种钙泵，负责调节细胞内外的钙离子浓度，在皮肤角质形成细胞内高度表达。ATP2A2基因的突变可能通过单倍体剂量不足引起SERCA2功能缺陷，导致细胞内，尤其是内质网钙离子浓度异常，从而形成基底层细胞黏合性丧失（棘层松解），并诱导细胞凋亡（角化不良）。

3.6 大疱性表皮松解症

大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa，EB）是一种单基因遗传性疾病。Von Hebra于1870年首先描述。早期根据皮肤中水疱发生位置的不同，EB被分为3大类：单纯型（epidermolysis bullosa simplx，EBS）、交界型（junctional epidermolysis bullosa，JEB）和营养不良型（dystrophic epidermolysis bullosa，DEB）[11]。2007年Kindler 综合征（肢端角化性皮肤异色病）被纳入EB疾病谱，成为EB第4种类型。甲病变可见于所有类型的大疱性表皮松解症，可能是其首发症状或惟一症状。复发性甲周或甲下大疱引起出血性甲脱离[12]；甲床瘢痕形成导致甲增厚及缩短；甲母质受累导致甲变薄、甲萎缩甚至无甲。皮肤黏膜脆性增加是大疱性表皮松解症的另一特征性临床症状，表现为皮肤或黏膜轻微外伤后出现水疱和大疱，愈后留有萎缩性瘢痕。此外，还可发生网状色素沉着斑、胃食管反流、牙釉质发育不良、吞咽困难、指（趾）骨挛缩畸形、骨质疏松、多发性皮肤鳞状细胞癌等。

目前已发现的导致EB的致病基因有13个[13]：角蛋白5基因（KRT5）、角蛋白14基因（KRT14）、网格蛋白基因（PLEC）、斑菲素蛋白1基因(PKP1)及DSP基因致病突变引起单纯性EB；板层素332基因（LAMA3、LAMB3及LAMC2）、ⅩⅦ型胶原基因（COL17A1）及α6β4整合素基因（ITGA6、ITGB4）致病突变引起交界型EB；Ⅶ型胶原蛋白基因（COL7A1）致病突变引起营养不良型EB；KIND1基因致病突变引起Kindler 综合征[14]。这些基因编码位于表皮、表皮-真皮连接或真皮乳头上层的结构蛋白，它们的致病突变导致了相应蛋白功能异常，从而形成机械性脆性皮肤。

3.7 掌跖角化病

掌跖角化病是以掌跖皮肤角化过度为特征的一组慢性皮肤病，包括10余种类型：弥漫性掌跖角化症、表皮松解性掌跖角化症、先天性掌跖角化病、点状掌跖角化症、条纹状掌跖角化症、残毁性掌跖角化症和进行性掌跖角化症等。所有类型的掌跖角化病均可出现银屑病样甲损害，甲板增厚变色、甲床角化过度、甲分裂出血，但这些甲改变不是掌跖角化病的特征性皮损。某些掌跖角化病患者还会出现甲营养不良的表现[15]。掌跖角化病除了甲和掌跖部角化过度的皮肤表现外，还可伴有食管癌、牙周病、神经性耳聋。

掌跖角化病多为先天性，有家族史，分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁显性遗传模式。其中部分类型的致病基因已明确，如表皮松解性掌跖角化病为角蛋白基因KRT9、KRT1突变所致；先天性掌跖角化病为SLURP-1基因突变所致；残毁性掌跖角化病为编码缝隙连接蛋白Cx26的GJB2基因或编码兜甲蛋白的LOR基因突变所致。

3.8 结节性硬化症

结节性硬化症是一种侵犯皮肤、神经等系统，以条叶状色素减退斑、面部血管纤维瘤、癫痫、智力障碍为主要表现的常染色体显性遗传性疾病。Bourneville于1880～1900年第1次对该病的神经系统和皮肤表现进行了系统的描述。该病甲损害主要表现为多发性甲周或甲下纤维瘤（又称Koenen瘤），发生率为15%～52%，足趾较手指易发生[16]。Koenen瘤通常在青春期或其后出现，随着年龄增长，肿瘤体积逐渐增大，数量逐渐增多。甲周纤维瘤表现为起源于近端甲皱襞的多发性红色赘生物，光滑、坚韧，压迫甲母质时使甲板形成纵沟。甲下纤维瘤在甲板下生长可引起红甲和甲剥离。Aldrich等[16]曾报道甲红色条纹在成人结节性硬化症中发生率为25%，并认为是该病的特征性表现。结节性硬化症还可发生面部血管纤维瘤、鲨鱼皮样斑、卵圆形或条叶状白色斑。皮肤外的表现可有癫痫、智力障碍、视网膜星形细胞错构瘤、肾囊肿、血管肌脂瘤、肺囊性变、淋巴管血管平滑肌瘤、心脏横纹肌瘤、肝脏错构瘤和骨骼囊性变等。

结节性硬化症大部分是由于自发突变所致，遗传模式为常染色体显性遗传。结节性硬化症具有遗传异质性，其致病基因为TSC1或TSC2[17]。TSC1和TSC2为肿瘤抑制基因，分别编码肿瘤抑制蛋白——错构瘤蛋白和薯球蛋白，这两种蛋白相互作用，调节细胞的增生和分化。

伴有甲改变的遗传性皮肤病还有很多，在临床上较为罕见。甲作为一种独特的皮肤附属器官，在遗传性皮肤病中可呈现特征性临床表现，不仅能作为疾病诊断的依据，而且还有助于与其他相似疾病的鉴别。因此，在进行分子遗传学诊断之前进行细致的甲检查是一个非常必要的步骤。

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Research progress of nail genetic disease

LIU Xiao-li，DENG Yun-hua
Department of Dermatology, Xiehe Jiangnan Hospital, Wuhan 430020, China

As one of the important skin appendage, nail has unique growth, development, structure and function characteristics. Based on its special position, nails are often inf uenced by genetic and environmental factors and present different patterns of change or lesions. Sometimes the characteristics of the nails' changes are helpful in the diagnosis and differential diagnosis of the nail disease, which is particularly important in the genetic skin disease, and this paper reviews the relevant contents about the theme.

Nail；Genetic factor；Environmental factor；Genetic skin disease

R758.72；R758.5

A

1674-1293(2017)01-0037-04

刘小丽

2016-11-01

2017-01-21）

（本文编辑 敖俊红）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170111

430020，武汉协和江南医院皮肤科（刘小丽）；华中科技大学同济医学院附属同济医院皮肤科（邓云华）

刘小丽，硕士研究生，主治医师，研究方向：毛发与甲病，E-mail: 94396643@qq.com