哪些药物可引起药物性肝病

文/ 中日医院感染疾病科主任医师 彭向欣 图片提供/壹 图

药物性肝病是由于药物或其代谢产物导致肝细胞损害，引起的临床综合征。临床多表现为黄疸、转氨酶升高等，可伴发热和皮疹，病程常可逆转，重者可有肝坏死甚至导致死亡。

药物的肝内代谢

肝脏是药物代谢的重要器官。药物进入人体后，部分药物经肝脏生物转化获得药理活性，其代谢过程分两个阶段。第一阶段称为Ⅰ相反应，通过氧化、还原或水解作用将药物转化成相应产物，此过程由肝脏一组单氧化酶系催化，其中细胞色素P-450的核心氧化酶受遗传基因影响，并且易被多种因素诱导或抑制，造成药物在肝脏代谢不同。第二阶段称为Ⅱ相反应，是将药物或Ⅰ相代谢产物与内源性物质结合成为易排出代谢产物。同时肝脏血流量和肝细胞对药物的清除率以及生物利用度亦有影响。

肝脏疾病对药物代谢影响可表现在对药物清除、生物转化及药代动力学每一个环节，如药物与血浆蛋白结合力、固有清除、肝脏廓清率、肝脏血流量、肝内血管分流量、胆汁分泌、肝内循环和肾脏清除率等。

药物引发肝脏损害的现状

不同药物引起肝脏疾病发病机制各异，大致可分为可预测性和不可预测性两种。

可预测性药物性肝损害是药物直接毒性作用，为剂量相关性肝坏死，对其他脏器亦可造成损害。如四氯化碳及有关碳氢化合物引起肝腺泡3区 (小叶中央区) 坏死和脂肪变性；磷主要引起肝腺泡1区 (汇管区周围) 坏死；妊娠妇女服用大剂量四环素易引起肝脏弥漫性小泡性脂肪变性；短期大量服用扑热息痛可出现以肝腺泡3区病变为主的肝坏死和微血管损伤；服用扑热息痛＞25克，造成急性肝细胞坏死；扑热息痛还可引起慢性肝损害。

不可预测性药物性肝损害分为两类。其一，代谢异常发生在代谢特异体质患者，与CYP450遗传多态性相关。不同种族表现的表型不同，据产生药物代谢能力的强弱又分为强(快)代谢者、弱(慢)代谢者、中间代谢者和超快代谢者。其二，不可预测性药物性肝损害，往往是由过敏反应引起，发生在过敏特异体质患者，由免疫机制介导。肝损害仅在某特异体质者发生，可有家族集聚现象，病变往往与药物剂量和疗程无关，有免疫指标异常，可伴肝外损害。

中国药物性肝病近十年来发病人数逐年增加。有资料显示，用药1个月内发病者占61.34%，2个月内占70.24%；无症状者占45.14%，有症状者占54.86%。另据统计，药物性肝损害占黄疸住院患者总数的2% ～5%，占成人肝炎的10%，20%～30%暴发性肝功能衰竭与药物有关，其病死率高达50% 以上。

引发肝脏损害的药物

不同国家、不同地区，由于疾病和药物应用种类和习惯不同，引起药物性肝病的药物也各异。日本2001-2002年引起药物性肝病的药物以减肥药和保健药为主。法国药物性肝炎约占不明原因肝炎10%，50岁以上者占41%。欧美国家药物性急性肝功能衰竭患者占急性肝功能衰竭者的30%～40%。我国目前报道可引起肝脏损害的药物已达1000多种，其中也包括中草药。与国外不同的是，我国结核病发病率较高，中医中药应用广泛，有报道显示，药物性肝损害中草药占21.11%，抗结核药占20.16%。据统计，引起老年肝损害的药物以口服降糖药最多，其次为抗结核药、抗生素类、非甾体类抗炎药、抗肿瘤药、中药和制酸剂。

药物损害肝脏的表现

药物性肝病分急性和慢性。急性药物性肝病表现为急性肝坏死、脂肪变性、血管病变、淤胆性肝炎及急性肝炎等；慢性药物性肝病包括慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝血管损伤及肝肿瘤等。根据损伤程度不同，患者的临床症状和体征也不同。药物性肝病在临床上的表现，与其相关药物有关。如表所示。

实验室检查依肝脏损伤类型不同，相应检查结果也不同。

药物性肝病与相关药物

慢性药物性肝炎的分型

药物除本身可导致慢性肝炎外，大多数药物还可诱发自身免疫性肝病的发生。慢性药物性肝炎的分类可参照自身免疫性肝炎的标准分为4型。

I型慢性药物性肝炎

此型为经典药物诱导的慢性肝炎，亦称为药物诱导的自身免疫肝炎l型，发病率低。发病机制可能是活性代谢物靶向与DNA和肌动蛋白结合引起，而不是与CYP亚型结合。高球蛋白血症是该型的重要生化标志；丙氨酸氨基转移酶可升至正常值的5～20倍，个别患者可达50倍。患者早期LE因子和抗核抗体(ANA)可阳性，另外ANA为强阳性、抗肌动蛋白或其他平滑肌抗体为阳性。

Ⅱ型慢性药物性肝炎

II型慢性药物性肝炎亦称为药物诱导的自身免疫肝炎II型。患者血清抗体主要直接针对CYP亚型或其他微粒体蛋白。这类患者高γ-球蛋白血症少见，并伴有抗细胞器的抗体阳性。

Ⅲ型药物性肝炎

III型药物性肝炎为慢性坏死性炎症，通常不伴自身免疫血清学标志物阳性。临床表现为急性肝炎，仅有转氨酶升高，但组织显示为慢性坏死性炎症，肝组织活检是确诊的唯一手段。

Ⅳ型慢性药物性肝炎

IV型慢性药物性肝炎更多可能是慢性中毒的结果，而不是慢性坏死性炎症。代表药物有对乙酰氨基酚、阿司匹林和硝苯呋海因等。