Caveolin-1结构、功能及其与肿瘤的关系

李庆伟， 周 莹， 逄 越

(1.辽宁师范大学 生命科学学院，辽宁 大连 116081；2.辽宁师范大学 七鳃鳗研究中心，辽宁 大连 116081)



Caveolin-1结构、功能及其与肿瘤的关系

李庆伟1，2， 周 莹1，2， 逄 越1，2

(1.辽宁师范大学 生命科学学院，辽宁 大连 116081；2.辽宁师范大学 七鳃鳗研究中心，辽宁 大连 116081)

细胞膜表面存在一些瓶状的小凹陷，被称为胞膜窖.在胞膜窖的组成上存在着与某些疾病相关的重要蛋白Caveolins，即窖蛋白，包括3个家族成员，其中，Caveolin-1作为重要的支架蛋白可以进行信号传递，执行多种生理功能.主要围绕Caveolin-1的结构功能，对肿瘤的双向调控作用进行论述，希望为今后肿瘤治疗及药物开发提供新的思路.

胞膜窖；Caveolin-1；信号传递；肿瘤

胞膜窖是细胞质膜表面特异性直径60～80 nm的内陷微区，亦称为细胞质膜微囊， 是很多细胞膜所富有的特征[1]，主要由脂类和蛋白质组成.脂类成分主要包括胆固醇、鞘糖、鞘磷脂，这三者构成胞膜窖的脂质核心.小窝中有很多与信号传导相联系的受体、激酶及蛋白，在信号传导通路中起重要枢纽作用.许多类型细胞中都有小窝，尤其脂肪细胞、内皮细胞和平滑肌细胞中含量最丰富.小窝在多种疾病中发挥作用，包括癌症、糖尿病和心血管疾病，小窝受损会导致肌肉和脂肪代谢障碍、胰岛素抗药性和心血管缺陷.窖蛋白家族成员中Caveolin-1(Cav-1)作为与肿瘤关系密切的窖蛋白家族成员之一被广泛关注，它的功能及其与癌症的关系成为当前研究热点.

1 Cav-1结构与分布

Cav-1是横跨膜的支架蛋白，小窝的主要结构部件， 编码178个氨基酸(22 kDa)，细胞质中Cav-1的 N和C末端被33个氨基酸长度的疏水区(残余102～134)分成，形成一个发夹结构.Cav-1有一个寡聚化区(61～101)和一个CSD区(Caveolin脚手架区，82～101)，Cav-1在丝氨酸80处磷酸化，使Cav-1转变为可溶分泌蛋白，Cav-1通过CSD直接影响和调节信号分子活性[2].

一个单独的胞膜窖包括约150个Caveolin分子，Caveolins通过促进膜内陷和应对外界刺激的转导信号从而调节细胞活动， 其中，Cav-1基因2种亚型Cav-1α，Cav-1β[3-4]，Cav-1作为膜蛋白与多种膜结构相互联系，包括内质网和高尔基体.Cav-1合成后插入内质网，运输到高尔基体和细胞表面形成小凹，Cav-1可以从细胞质膜以相反的顺序被回收.氨基酸60～70之间保守区域是Cav-1离开内质网所必需的，71～80之间的氨基酸调节Cav-1低聚物到高尔基体上，91～100氨基酸和COOH末端134～154氨基酸控制Cav-1寡聚化.新合成的Cav-1在内质网中组成低分子聚集物，然后转移至高尔基体，在高尔基体中经历低聚化和棕榈酰化，进而发挥其作用[5].

Cav-1降低会导致小窝缺乏，过表达使小窝增多，控制胆固醇体内平衡，直接绑定胆固醇和长链不饱和脂肪酸形成膜相关低聚物，控制细胞胆固醇进出小窝，从而协调脂类代谢.

胞膜窖普遍存在于内皮细胞、脂肪细胞和纤维细胞等多种细胞中.Caveolin蛋白位于胞膜窖中，而胞膜窖存在于细胞膜上，因此蛋白定位研究发现Caveolin分布于膜上，是一种跨膜蛋白(见图1)，三级结构相对简单(见图2)，该蛋白在各物种中分布广泛，进化保守(见图3).Cav-1在肺上很多类型的细胞中都含量丰富，包括Ⅰ型上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、中性粒细胞.Caveolin家族有3个成员，分别为Cav-1、Cav-2、Cav-3，它们的分布也有差异:Cav-1和Cav-2已确定存在于大多数组织和器官中，且二者共表达，维持Cav-1稳定性和其在膜上的定位；Cav-1在晚期分化细胞中表达水平最高，比如脂肪细胞、内皮平滑肌细胞以及Ⅰ型肺细胞；Cav-2的定位与表达是根据Cav-1而定，被适合的膜区所需要；Cav-3主要表达在肌细胞中，包括平滑肌、心肌、骨骼肌细胞[1].Cav-3是肌肉所特有的，但在神经胶质中也有表达，它在组织中的胞膜窖的生物起源中起到重要作用.

图1 Caveolin-1跨膜结构Fig.1 Caveolin-1’s transmembrane structure

图2 Caveolin-1三级结构Fig.2 Caveolin-1 tertiary structure

图3 进化树Fig.3 Evolutionary tree

2 功 能

Cav-1的多种功能，包括调节细胞增殖、凋亡、迁移、分化、血管生成、肿瘤发生和转移.通过不同信号通路的转胞吞作用，与细胞内小泡转运、胆固醇稳态的保持、信号传导、肿瘤耐药、细胞生长和凋亡等密切相关[6].

2.1 Caveolin-1抑制细胞增殖

作为一个支架蛋白，Cav-1可以作为信号转导分子，增加或抑制小窝相关蛋白的活动.Cav-1可以抑制细胞迁移或促进肿瘤形成，癌症成纤维细胞中Cav-1表达下调，抑制癌细胞凋亡，增加癌细胞增殖，进而促进肿瘤细胞发生.窖蛋白是一种广谱的激酶抑制剂，可以抑制酪氨酸激酶c-src或fyn的自身磷酸化，同样抑制丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C，PKA和MEK1的活性.Cav-1的高表达可以抑制MAPK信号通路，抑制ERK活化，下调与增殖相关的分子EGF，FGF，PDGF及转化生长因子的表达，从而抑制增殖[7].

研究发现Cav-1可以通过阻断PI3K/AKT信号通路的激活抑制胰腺癌细胞的增殖.Cav-1过表达降低了EGFR、c-Raf、Mek和Erk的磷酸化水平及RhoC GTP酶活性，抑制胰腺癌细胞生长迁移和侵袭能力.除此之外，Cav-1还能抑制内皮细胞增殖及乳腺癌细胞体外增殖和侵袭；抑制VEGF以及血清诱导的人脐静脉内皮细胞的增殖[8].Cav-1还与Ras-P42MAPK通路相互抑制；抑制表皮生长因子受体的磷酸化，从而起到阻止EGF/EGFR信号通路激活的作用，抑制癌细胞生长发展.Cav-1高表达或活性较高时，能抑制许多生长因子活性，例如成纤维生长因子、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生因子(PDGF)、胰岛素样生长因子、转化生长因子等重要的生长因子；同时也会抑制erbB-2酪氨酸激酶活性，它是表皮生长因子受体家族中的一个重要受体；而这些生长因子及它们的受体也负向调控Cav-1表达水平；Cav-1可以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，阻止信号向下游传递，抑制ERK的活化导致G蛋白和丝裂原活化蛋白激酶活性的下降.

2.2 Caveolin-1影响凋亡

Cav-1对细胞凋亡有调控作用，高表达Cav-1后，发现巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞对凋亡信号刺激更敏感，即Cav-1蛋白在细胞凋亡信号途径中作为一种耦联或致敏因子发挥作用.低表达Cav-1的前列腺癌中，显著降低了肿瘤的发生和转移，而增加了凋亡发生. 例如，用siRNA 转染可显著降低人膀胱癌细胞株5637中Cav-1 mRNA的表达水平，沉默Cav-1基因后细胞增殖被抑制，并且促进了凋亡[6-7].Cav-1极有可能是细胞增殖的负调控因子.在这过程中，涉及许多信号通路，例如，Cav-1对于TGF-β诱导的EGFR的反式激活起关键作用[9]；通过调节TACE/ADAM17活性，从而影响AKT，ERK，NF-κB信号通路的磷酸化激活，进而影响抗凋亡信号通路.Cav-1在A549细胞的凋亡过程中也起到正调控作用，促进凋亡，增加caspase3活性，抑制PI3K.而PI3K是与细胞存活密切相关的蛋白，PI3K/PKB/AKT通路的活化可以促进细胞存活，抑制细胞凋亡，Cav-1往往就是通过抑制这些生存信号从而促进凋亡的.

2.3 Caveolin-1影响细胞周期

研究发现窖蛋白对于细胞周期存在调控作用，基本上是将细胞控制在某一周期段中，从而增强或降低细胞的生长增殖状况.窖蛋白在终末分化细胞中表达丰富，而在许多肿瘤细胞中缺陷或极少量表达，可能与细胞周期有关，推测它可以诱导或维持细胞处于静止期.以Cav-1与内皮细胞细胞周期关系研究为例，以腺病毒为载体，Cav-1通过抑制内皮细胞于G0/G1期来抑制内皮细胞增殖[10].Cav-1可以通过多种信号通路调控细胞周期，如依赖p53/p21Cip1的信号通路；抑制细胞周期调控蛋白cyclinD1的表达；还可以直接抑制ERK-1/2活性，调控Ras-p42MAP激酶通路，最终阻止细胞进入S期，阻滞在G0/G1期.p42MAPK信号通路在细胞周期中有着很大作用，判断Cav-1可能是通过抑制p42MAPK信号通路来阻止内皮细胞进入S期.还有Cav-l过表达可以抑制HL-60细胞的增殖，促进细胞凋亡，阻止细胞周期于G1期，并抑制P13K/AKT/mTOR通路的活性.除此之外，Cav-1促进金属蛋白酶激活可能主要通过N末端第1～82位氨基酸区域参与细胞周期进程.一种肿瘤抑制蛋白P53，它在调节细胞周期进程中起到重要作用，DNA损伤时，P53基因激活，引起细胞周期阻滞在G1期，Cav-1过表达在293T细胞中，可以激活P53及其下游蛋白P21，从而使细胞周期发生G0/G1阻滞.同时，Cav-1可抑制ERK蛋白从而影响细胞周期.相反的，Cav-1转染Hs578T耐药株，转染后其生长速度显著上升，细胞在G0/G1期的含量下降，而S期和G2/M期的含量明显上升，即Cav-1促进乳腺癌细胞系Hs578T耐药株生长和增殖，抑制凋亡.

2.4 Caveolin-1调节血管生成

Cav-1在血管内皮细胞中高表达，对血管生成起重要作用，可能是血管生成的促进剂与抑制剂共同作用的靶点.其在调节血管生成中具有相矛盾的作用，在不同组织和不同情况下可表现为负性调控蛋白或正性调控蛋白.Cav-1负性调控蛋白主要表现在它能抑制Wnt信号通路，阻断β-catenin介导的转录.血管生成是一个相对复杂的过程，包括内皮细胞的增殖、迁移和分化等过程，其中增殖是关键的一个过程，P42MAPK在增殖中起到重要作用，Cav-1使内皮细胞停在S期，阻断平滑肌细胞进入细胞增殖G1期和S期，并启动细胞的凋亡程序，通过抑制ERK-1/2激酶活性，来抑制ERK-1/2信号通路，从而抑制血管平滑肌细胞的增殖.VEGF是目前已知最强的促血管内皮生长因子，Cav-1在VEGF介导新生血管形成中起到重要作用，促进NO释放，增加血管内皮细胞钙离子内流，增加胞吞转运，激活蛋白激酶G，而VEGF生物活性的发挥需要Cav-1的参与和调控.Cav-1在血管生成的多个环节中起着重要作用，并与多种血管活性物质共同参与血管生成过程.敲除Cav-1时，由VEGF介导的新生血管数量显著下降，同时还伴有NO合酶活性的下降，从而减少NO含量.Cav-1可能通过其骨架结构(脚手架结构)中相关的氨基酸残基，以蛋白-蛋白相结合的形式结合酪氨酸磷酸化形式的eNOS而抑制eNOS活性，来抑制NO释放；当敲除了Cav-1并给予VEGF刺激后，发现由VEGF介导内皮细胞形成新生血管的能力也随之减弱，说明该过程需要Cav-1的参与.Cav-1对新生血管形成的作用具有双刃剑的特点，即它能通过抑制肿瘤细胞本身MMPs和VEGF的表达抑制肿瘤新生血管的生成，同时由肿瘤间质细胞产生可溶性Cav-1还能促进肿瘤组织中毛细血管的形成[11-12].现在多种针对VEGF-KDR信号通路研究的抗肿瘤血管生成药物正处在临床前期和临床试验期，Cav-1作为内皮细胞内源的KDR活性抑制剂，有可能作为抗肿瘤血管生成的药用蛋白.Cav-1能抑制肿瘤血管生成，它在内皮细胞中作为内源性蛋白，能够抑制多种增殖信号分子活性，从而在血管生成过程中起到重要作用，有可能是抑制肿瘤血管生成的靶蛋白.

2.5 Caveolin-1抗炎活性

在小窝依赖的信号过程中，Cav-1充当支架蛋白收集和组织各种信号复合物参与不同的细胞活动，因此敲除或变异Cav-1可能影响许多疾病过程.Cav-1已被证明有几个抗炎效应，通过调节内皮NO合酶参与与急性炎症相关的充血和渗透率变化，通过抑制炎症中介物，并通过肺泡巨噬细胞促进抗炎细胞因子，抑制NO合酶活性，从而减少NO生成，激活NF-κB相关信号通路，或者通过抑制气道平滑肌细胞增殖及调节受体介导的信号转导而调节气道平滑肌细胞的表型表达.Cav-1通过调节炎症反应，减轻细菌负担，抑制胸腺细胞凋亡而预防败血症.Cav-1可以在炎症反应中发挥保护作用，例如，Cav-1在葡聚糖钠诱导的结肠炎中增加和介导血管生成，其在葡聚糖硫酸钠诱导小鼠结肠炎中上调，Cav-1缺失会显著保护炎症组织不受损伤，Cav-1在实验性结肠炎中调节血管生成[13],可能是一个潜在的治疗目标.Cav-1在实验性结肠炎中的作用:Cav-1可能参与糖尿病有关炎症，动脉粥样硬化和心血管疾病，Cav-1 可以通过调节早期生长应答因子来促进单核细胞往巨噬细胞转化，从而引起动脉粥样硬化[14-17].

3 Caveolin-1对肿瘤的影响

Cav-1作为候选抑癌基因在多种肿瘤中均有异常表达， Cav-1通过磷酸化、去磷酸化等途径与许多信号分子相互作用，从而控制肿瘤细胞的凋亡、黏附、增殖.因突变杂合性缺失和过甲基化等多种原因，Cav-1在神经元细胞以及乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肉瘤、肺癌等多种肿瘤中表达下调.Cav-1对肿瘤细胞的侵袭和转移能起到抑制作用[18-19]，有时被描述为肿瘤抑制因子，有时也被认为促进肿瘤的发展.肿瘤的发生主要是癌基因激活、抑癌基因失活，从而引起细胞增殖分化失去控制,Cav-1可以在上述环节中起抑制细胞恶变、增殖或者促进肿瘤细胞侵袭与转移的作用.其复杂的调控作用是由于其在多重细胞内外功能所致，Cav-1根据肿瘤类型及分期来起到促癌或抑癌的作用[20].

Cav-1表达下降能促进胃癌相关成纤维细胞的活化，导致胃癌的发生[21].在白血病HL-60细胞中过表达Cav-1能抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、阻断PI3K/AKT信号通路的活化，并增强化学药物治疗的敏感性[22].在很多原发的肿瘤，如结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌中也均可见到Cav-1的表达下降[23-25]，这些证据表明Cav-1的降低与肿瘤的发生密切相关.Cav-1在乳腺癌组织中的表达明显低于乳腺良性组织，且随着乳腺癌临床分期的递增及淋巴转移的出现，Cav-1的表达水平逐渐降低.Cav-1的低表达促进了乳腺癌的侵袭和转移，在乳腺癌的发生、发展中起到了抑制作用，提示Cav-1可作为乳腺癌诊断和判断预后的指标.目前，对于Cav-1在肿瘤中表达下降分子学机制主要是认为与Cav-1第132位密码子(P132L)基因突变及其启动子甲基化相关.发现在人类乳腺癌T-47D和MCF-7两种细胞系中，Cav-1基因CPG区域存在广泛甲基化，蛋白表达下降；但在正常人类乳腺上皮中却无甲基化现象，且蛋白表达上调[26-28].相反的，Cav-1在前列腺癌中表达却是上调,其在大部分前列腺癌组织中高表达促进癌细胞的增殖及淋巴结的转移，间质Cav-1表达缺失通过参与AKT的活化，使TGF-β1和SNCG表达上调而导致前列腺癌细胞的转移[29]，Cav-1可作为生物活性分子在前列腺癌微环境中促进肿瘤增殖和肿瘤血管生成，此外，Cav-1在前列腺癌原发灶及转移灶中均过度表达，尤其是转移灶.目前，Cav-1可在外周血被检测到，其表达水平对提高前列腺癌的诊断有提示意义，与预后相关.

4 展 望

本文从Cav-1的结构分析其功能，列举了Cav-1与多种疾病之间的关系，尤其是在肿瘤发生过程中的作用.目前，有很多国内外研究表明，Cav-1基因与肿瘤有着千丝万缕的联系，在大多数细胞中它充当着肿瘤的促进因子，然而在某些肿瘤细胞中又起到抗肿瘤的作用.Cav-1作为抑癌还是促癌基因取决于肿瘤类型及分期，因此还在不断的深入研究.Cav-1对肿瘤的双重作用涉及很多不同的信号通路，这些信号通路都起到了非常重要的作用.但多数对于肿瘤的调节机制仍不明确，推测Cav-1对于将来抗肿瘤药物的开发或临床治疗可以起到重要作用.

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Structure and function of Caveolin-1 and its relationship with cancer

LIQingwei1，2,ZHOUYing1，2,PANGYue1，2

(1.College of Life Science, Liaoning Normal University, Dalian 116081， China;2.Lamprey Research Center, Liaoning Normal University, Dalian 116081， China)

Caveolins,an important protein associated with certain diseases,are found in the cell membrane including 3 family members.Caveolin-1 plays an important role in signal transduction and a variety of physiological functions.In this paper,we focused on the structure,function and function of Caveolin-1 (Cav-1,the most popular protein in the Caveolin family)，its relationship with tumor and its possible mechanism in the actual cases.It is hoped that Cav-1 will provide new ideas and enlightenments in the future research and development of drugs for the treatment of tumors and related diseases.

cellar protein;Caveolin-1;signal transduction;tumor

2016-06-09

国家重点基础研究发展计划(973计划)资助项目(2013CB835304)；全国海洋公益资助项目(201305016-5);国家自然科学基金资助项目(31170353;31202020)；辽宁省高等学校杰出青年学者成长计划资助项目(LJQ2014117)；大连市科学技术计划资助项目(2013E11SF056)

李庆伟(1955-)，男，辽宁大连人，辽宁师范大学教授，博士,博士生导师.E-mail:liqw@263.net

1000-1735(2017)02-0232-07

10.11679/lsxblk2017020232

Q786

A